Глава 4 заболевания щитовидной железы - Portal.Lg.Ua:) Украинский портал. Интересные Новости. Цікаві новини. Коротко о самом интересном.
Пользовательского поиска
Portal.Lg.Ua:) Украинский портал. Интересные Новости. Цікаві новини.  Коротко о самом  интересном.
Курс валют

 25,14    27,75    0,38
Облако тегов

Доска объявлений.
Алюминиевый профиль
Новостройки (14.06.2021)
Установка датчиков Gps мониторинга и контроля учета топлива
Новостройки (28.04.2021)
Буквы из пенопласта
Рекламные услуги (10.01.2021)
Авто из США
Chevrolet (07.05.2019)
Ювелирные украшения
Прочее (19.11.2018)


 
= Ad with Photo
RSS-канал

IT-новости
Авто-авиа новости
Игры
Интим
Медицина
Это Интересно
Кулинарная азбука
Мир Моды
Мобильные новости
Музыка, кино
Научные новости
Неопознанное
Новости в мире
Новости в Украине
Про женщин
Про мужчин
Проишествия
Спорт

Все новости
Авторизация
Portal.Lg.Ua:) Украинский портал. Интересные Новости. Цікаві новини. Коротко о самом интересном. © 2021
planeta
Глава 4 заболевания щитовидной железы Версия для печати Отправить на e-mail

БИОСИНТЕЗ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ТИРОИДНЫХ ГОРМОНОВ

Щитовидная железа, располагающаяся на передней поверхности трахеи, между щитовидным хрящом и 5-6-м трахейными кольцами, является единственным органом, синтезирующим органические вещества, содержащие йод. Масса щитовидной железы у взрослого человека составляет 12-25 г, причем у женщин она несколько выше по сравнению с мужчинами того же возраста. В период менструации и беременности масса щитовидной железы увеличивается.

Щитовидная железа имеет вид бабочки, крылья которой представлены левой и правой долями, соединенными между собой перешейком. Размеры каждой доли составляют 2,5-4 см в длину, 1,5-2 см в ширину и 1-1,5 см – толщины. В 20-25% выявляется пирамидальная доля, располагающаяся над перешейком и представляющая собой небольшое количество тироидной ткани. Реже выявляются добавочные доли щитовидной железы, располагающиеся в треугольнике, основанием которого является подъязычная кость, а вершиной – щитовидный хрящ. Щитовидная железа заключена в соединительнотканную оболочку, состоящую из наружной и внутренней капсулы, в пространстве между которыми находятся сосуды, возвратный нерв и околощитовидные железы.

Синтез тироидных гормонов осуществляется в фолликулах, которые представляют собой функциональную и морфологическую единицу щитовидной железы. Форма и размеры фолликулов зависят от функционального состояния железы, их диаметр колеблется от 15 до 500 мкм. Стенки фолликулов состоят из одного слоя эпителиальных клеток (тироцитов), верхушки которых направлены в просвет фолликула, а основания прилежат к базальной мембране. Апикальная часть тироцита имеет микроворсинки, образующие псевдоподии. Мембрана этой части тироцита содержит ферменты – пероксидазу, аминопептидазу и обладает способностью генерировать перекись водорода, необходимую для биосинтеза тироидных гормонов. Базальная часть мембраны тироцита содержит Na+, K+-АТФазы и рецепторы к ТТГ. Каждый фолликул окружен сетью лимфатических сосудов и капилляров, которые являются продолжением в основном верхней и нижней артерий щитовидной железы. Скорость кровотока в щитовидной железе составляет 5 мл/г•мин. Волокна симпатической части вегетативной нервной системы (далее – симпатическая нервная система), сопровождающие сосуды, оканчиваются на стенке как капилляров, так и фолликулов. Щитовидная железа получает иннервацию и от парасимпатической части вегетативной нервной системы (далее – парасимпатическая нервная система). Фолликулы (20-40) образуют дольки, отделенные друг от друга соединительной тканью.

Помимо фолликулярных клеток, в щитовидной железе имеются так называемые С-клетки, или парафолликулярные клетки, секретирующие кальцитонин – один из гормонов, регулирующих гомеостаз кальция. Эти клетки выявляются в стенке фолликулов или в интерфолликулярных пространствах.

Полость каждого фолликула заполнена коллоидом, состоящим в основном из тироглобулина – гликопротеида (мол. м. 660 кДа). Молекула тироглобулина включает 5496 аминокислотных остатков и содержит 140 тирозиновых остатков и около 10% углеводов (галактоза, манноза, фукоза, сиаловые кислоты, N-ацетилглюкозамин, хондроитин сульфат). Содержание сиаловых кислот в тироглобулине непостоянно и увеличивается с повышением содержания йода. Показано, что при папиллярном раке щитовидной железы содержание сиаловых кислот значительно снижено (J. Sinadinjvic и соавт. 1992).

Синтез тироглобулина контролируется геном, локализованным на длинном плече 8-й хромосомы и являющимся наибольшим из известных генов человека, состоящим из более чем 300 kb, причем лишь 64 kb приходится на 42 экзоны и интроны гена. ТТГ стимулирует транскрипцию гена тироглобулина, тогда как гипофизэктомия или введение экзогенных тироидных гормонов ингибируют транскрипцию указанного гена. Тироглобулин синтезируется на рибосомах шероховатой эндоплазматической сети тироцита в виде претироглобулина, далее переносится в цистерны, где формируются вторичные и третичные структуры тироглобулина, а также углеводные компоненты молекулы, которые, как указано выше, представлены здесь в основном моносахаридами. Из цистерн шероховатой эндоплазматической сети тироглобулин транспортируется в комплекс Гольджи, где происходит окончательное образование углеводных компонентов. Далее тироглобулин перемещается к апикальной части клетки, образуя пузырьки. Путем экзоцитоза содержимое пузырьков освобождается в просвет фолликула. Здесь на апикально-коллоидном барьере под влиянием ферментов мембраны апикальной части тироцита происходит йодирование тироглобулина, с последующим его “складированием про запас” в форме коллоида. Из всех тирозиновых остатков, входящих в молекулу тироглобулина, лишь 1/5 подвергается йодированию и лишь 1/6-1/8 последних превращаются в дальнейшем в йодтиронины. В нормальных условиях транспорт тироглобулина совершается не только в просвет фолликула, но и в обратном направлении. Тироглобулин, обнаруживаемый в сыворотке крови, является гетерогенным вследствие сплайсинга мРНК (F. Bertaux и соавт., 1991) и его секреция в кровяное русло стимулируется ТТГ, где период полураспада составляет от 3 до 28 ч.

Процесс биосинтеза тироидных гормонов (схема 21) можно разделить на 4 стадии.

Синтез и секреция тироидных гормонов.

Схема 21. Синтез и секреция тироидных гормонов. Объяснение в тексте.


Включение йода в щитовидную железу. Йод в виде органических и неорганических соединений поступает в желудочно-кишечный тракт с пищей и питьевой водой. Йод всасывается в кишечнике в виде йодидов. Установлено, что суточное потребление йода составляет 150-200 мкг, в странах Европы до 300 мкг, а в США – до 500 мкг. Йодиды с током крови достигают щитовидной железы, ткань которой обладает уникальной способностью захватывать и концентрировать йодид со скоростью около 2 мкг/ч. Если поступление йода в организм снижается ниже 100 мкг/сут, развивается вначале гиперплазия, а затем нетоксический зоб щитовидной железы.

Электронномикроскопические исследования показали, что уже через 30-40 с после введения 125-I отмечается его накопление по периферии просвета фолликула в непосредственной близости от апикальной части клетки. В желудочно-кишечный тракт йодиды секретируются слюнными железами и слизистой оболочкой желудка, где содержание йодидов в 20-30 раз выше, чем в плазме. Однако в этих органах, как и в молочной железе, отсутствуют ферменты, необходимые для органификации йода.

Клеточные мембраны тироцитов, осуществляющие захват йодидов (I-), не могут отличать моновалентные анионы один от другого и поэтому способны захватывать наряду с йодидом и другие анионы, несущие отрицательный заряд: SCN-, CLO-4, TcO-4. Если в организм избыточно поступают эти анионы, происходит их накопление в щитовидной железе и путем конкуренции угнетается поглощение йода. В таких случаях недостаточный захват йодидов щитовидной железой приводит к снижению их количества в этом органе и как следствие – к недостаточному синтезу тироидных гормонов.

Транспорт йодида через мембрану тироцита является активным, требующим затрат энергии процессом, при котором йодид поступает из среды с меньшей концентрацией (плазма крови) в среду с высокой концентрацией (ткань щитовидной железы). Концентрация свободного йода в щитовидной железе в 30-40 раз выше, чем в плазме крови.

Транспорт йода через мембрану клетки осуществляется с участием Na+-, K+-АТФазы. Установлено, что некоторые сердечные глюкозиды, угнетающие активность АТФазы в щитовидной и подчелюстных железах, угнетают также транспорт йодида в щитовидную железу. Ионы натрия (Na+) тоже влияют на транспорт йодида, активируя процессы выхода йодида из клеток щитовидной железы. Одним из возможных переносчиков йодида через клеточную мембрану могут быть фосфолипиды.

Не исключено, что перенос йодида через мембрану тироцита осуществляется специфическим, еще не идентифицированным белком. Это предположение подкрепляется тем, что процесс захвата и транспорта йодида находится под генетическим контролем, а также тем, что повышение поглощения йода щитовидной железой под влиянием ТТГ происходит лишь через несолько часов, а не сразу после воздействия гормона.

Встречаются клинические варианты гипотироза, обусловленные недостаточностью образования тироидных гормонов вследствие дефекта в системе, осуществляющей захват йодида из плазмы крови и транспорт его через мембрану тироцита. В таких случаях у обследованных выявляется низкое поглощение введенного в организм радиоактивного йода щитовидной железой, а также низкое содержание его в слюне, желудочном соке или молоке кормящих матерей. В этой связи необходимо отметить, что наряду со щитовидной железой, слюнными железами и слизистой желудка способностью концентрировать йод обладают также и молочные железы, которые могут накапливать йод в 10 раз больше и более активно по сравнению со щитовидной железой.

Органификация (окисление) йода или йодирование тирозина в тироглобулине. Cледующим этапом после захвата йода щитовидной железой является синтез тиродных гормонов, котрый начинается с быстрой фиксации йода в молекулу тирозина. Однако, прежде чем поступивший в щитовидную железу йодид будет использован для синтеза тироидных гормонов, он должен быть окислен до активной формы при помощи фермента тиропероксидазы и перекиси водорода (H2О2). Перекись водорода генерируется дигидроникотинамид аденин динуклеотид фосфатом (NaDPH), который при участии соответствующей оксидазы окисляется в присутствии ионов кальция и этот процесс стимулируется ТТГ. Тиропероксидаза является микросомальным антигеном, к которому образуются антитела при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы и, в частности, при аутоиммунном тироидите. Тиропероксидаза является мембраносвязанным гемопротеином, который очень нестабилен и поэтому трудно поддается очистке. Установлено, что молекула тиропероксидазы состоит из 933 аминокислот и ее гликозилированная форма имеет молекулярную массу 107 кДа. Активированный таким образом йодид (I+) способен йодировать молекулу тирозина с образованием монойодтирозина (МИТ) или дийодтирозина (ДИТ). При помощи этой тиропероксидазной системы щитовидная железа использует каждый поступающий в нее атом йода и препятствует возможному возвращению йодида в кровяное русло. Однако тиропероксидаза может катализировать йодирование тирозина, входящего в состав других белков (альбумин и др.). Такой метаболически неактивный белок может выделяться в кровообращение, что приводит к большой “утечке” йода из щитовидной железы.

Процесс образования МИТ и ДИТ происходит на боковых цепях молекулы тироглобулина, несущих тирозиновые остатки. Йодирование тироглобулина осуществляется на границе между апикальной частью тироцита и коллоидом, содержащимся в просвете фолликула.

Широко применяемые для лечения диффузного токсического зоба тиростатические препараты (пропилтиоурацил, мерказолил, метимазол) оказывают терапевтическое действие через угнетение активности тиропероксидазы, блокируя таким образом образование тироидных гормонов.

Процесс конденсации. В заключительной стадии гормоносинтеза МИТ и ДИТ под влиянием окислительных ферментов конденсируются с образованием биологически активных гормонов щитовидной железы: трийодтиронина-Т3 и тироксина-Т4. При конденсации двух молекул ДИТ образуется Т4; если происходит конденсирование между молекулами МИТ и ДИТ, образуется Т3. В настоящее время получены убедительные данные, позволяющие считать, что процесс конденсации осуществляется в 3 этапа под влиянием тиропероксидазы. Сначала йодтирозины окисляются с помощью этого фермента в активную форму. Активированные таким образом йодтирозиновые остатки внутри той же молекулы тироглобулина превращаются в интермедиатные квинольные эфиры. Последние через конверсию боковой цепи аланина до дегидроаланина образуют тиронины. На этой заключительной стадии необходима димерная структура тироглобулина, позволяющая осуществлять процесс конденсации внутри молекулы тироглобулина.

Таким образом, тиропероксидаза контролирует все этапы биосинтеза тироидных гормонов. Однако ДИТ непосредственно может стимулировать процесс конденсации, но механизм этого явления пока неясен. Хотя и редко, но встречаются случаи гипотироза, когда процесс биосинтеза тироидных гормонов протекает нормально лишь до стадии конденсации, в то время как процесс образования Т3 и Т4 резко заторможен. Образование и конденсация МИТ и ДИТ происходят на мембране в апикальной части тироцита, где локализуется тиропероксидаза. По мере того, как на молекуле тироглобулина все остатки тирозина йодируются с последующим образованием тирозинов и тиронинов, она перемещается в просвет фолликула, где и происходит их накапливание “про запас”. Большая часть фолликулов щитовидной железы предназначена для хранения тироглобулина и количество в нем тироидных гормонов таково, что если полностью блокировать биосинтез тироидных гормонов, то запасов Т3 и Т4 будет вполне достаточно для поддержания эутироидного состояния в течение месяца. Считается, что тиростатические препараты ингибируют тиропероксидазу и блокируют образование тироидных гормонов не только на стадии образования МИТ и ДИТ, но даже в большей степени на стадии конденсации и образования Т3 и Т4.

Высвобождение (секреция) гормонов щитовидной железы. При снижении уровня тироидных гормонов в сыворотке крови “срабатывают” центры, контролирующие секрецию ТТГ и приводящие к стимуляции его высвобождения. ТТГ, комплексируясь с рецепторами тироцитов, активирует аденилатциклазу и увеличивает образование цАМФ. Действие цАМФ на высвобождение тироидных гормонов осуществляется через активирование (или синтез) ферментов (протеазы, эндопептидазы, гликозидгидролиазы, фосфатазы и др.), контролирующих протеолиз, и путем непосредственного влияния на процессы транспорта тироглобулина из просвета фолликула к лизосомам клетки, осуществляющим протеолиз тироглобулина. Уже через 10 мин после действия ТТГ в апикальной части тироцитов образуются псевдоподии, которые путем эндоцитоза захватывают капельку коллоида. Почти одновременно с началом эндоцитоза коллоида также под влиянием ТТГ плотные гранулы, по существу являющиеся лизосомами, мигрируют от базальной мембраны к апикальной части клетки и сливаются с капельками коллоида, образуя фаголизосомы, которые содержат эстеразу и фосфатазу, но преимущественно катептические протеазы. В результате гидролиза тироглобулина высвобождаются Т3 и Т4, свободные аминокислоты, которые поступают в периваскулярное пространство, а лизосомальные белки остаются в клетке.

В процессе гидролиза тироглобулина наряду с Т3 и Т4 происходит высвобождение МИТ и ДИТ, которые подвергаются дейодированию под действием йодтирозиндейодазы, которая выявляется в митохондриях и микросомах и является NADPH-зависимым флавопротеином. Высвободившийся таким образом йодид вновь используется щитовидной железой в биосинтезе тироидных гормонов. В случае снижения активности фермента йодтирозиндейодазы не происходит дейодирования МИТ и ДИТ и они в избыточном количестве поступают в кровь и выделяются с мочой. Вследствие избыточной потери йода с мочой (в форме МИТ и ДИТ) появляется отрицательный баланс йода в организме, что приводит к недостатку йода, необходимого для биосинтеза тироидных гормонов и развитию гипотироза.

Протеолиз тироглобулина ингибируется избытом йода и литием. Небольшое количество тироглобулина не подвергается гидролизу и высвобождается из тироцитов одновременно с гормонами щитовидной железы. Однако при некоторых заболеваниях (подострый тироидит, тиротоксикоз, зоб и особенно злокачественные опухоли щитовидной железы) высвобождение тироглобулина в кровь повышается. Концентрация тироглобулина в сыворотке крови составляет 16 мкг/л, но у больных с алкогольным циррозом его уровень повышен более чем в 2 раза. Однако при остром гепатите концентрация тироглобулина в крови в пределах нормы.

Биосинтез тироидных гормонов полностью находится под контролем ТТГ. Установлено, что взаимодействие ТТГ с соответствующим рецептором активирует аденилатциклазу и накопление цАМФ. В активировании аденилатциклазы принимает участие также специфический белок Gs, т.е. ГТФ-связывающий белок. В щитовидной железе человека также активируется фосфолипаза С и гидролиз фосфатидил инозитол 4,5-бифосфата. Если у животных (собаки) ТТГ стимулирует все этапы биосинтеза тироидных гормонов (захват и транспорт йода, синтез тироглобулина, органификацию йода, синтез и высвобождение тироидных гормонов), то у человека в процессах органификации и синтеза тироидных гормонов, помимо ТТГ, участвует фосфолипаза С и Са++-ионизированный кальций. цАМФ участвует также в процессах стимуляции экспрессии генов, контролирующих синтез белка, осуществляющего транспорт йода, а также генерацию перекиси водорода, тироидную пероксидазу и тироглобулин (E. Raspe и J.E. Dumont, 1995). Кроме того, действие ТТГ и цАМФ на пролиферацию и функцию тироцитов опосредуется при обязательном присутствии ИФР-1 (пермиссивное действие)

Сравнительно недавно было показано, что йодная недостаточность сама по себе приводит к развитию зоба и нарушению функции щитовидной железы, причем выраженность этих нарушений находится в прямой зависимости от степени йодной недостаточности в организме. При этом снижается количество интратироидального йода и увеличивается отношение МИТ к ДИТ, Т3 к Т4. Повышается уровень ТТГ в сыворотке крови. Наряду с увеличением щитовидной железы появляются симптомы гипотироза. В случае наличия йодной недостаточности с момента рождения имеет место выраженная степень гипотироза, вплоть до кретинизма.

Поступившие из щитовидной железы в кровь Т3 и Т4 связываются с белками крови (тироксинсвязыающий глобулин, транстиретин или тироксинсвязывающий преальбумин и альбумин), осуществляющими транспортную функцию.

Тироксинсвязывающий глобулин синтезируется в печени и имеет мол. м. 57 кДа. Он является главным белком, связывающим тироидные гормоны в крови. Показано, что более 70% всех тироидных гормонов транспортируются в связанном с этим белком состоянии. Молекула тироксинсвязывающего глобулина включает 4 углеводных цепи и около 10 сиаловых кислот. Она имеет одно связывающее место для Т4 или Т3. Тироксинсвязывающий глобулин связывает и транспортирует 75% тироксина и 85% трийодтиронина. Период его полураспада 5 дней и скорость разрушения 15 мг/сут. Концентрация тироксинсвязывающего глобулина в крови составляет 16-29 мкг/мл или 286-552 нмоль/л. Тироксинсвязывающий глобулин более прочно связывает тироксин, в то время как связь с трийодтиронином в 4-5 раз слабее по сравнению с Т4.

Транстиретин (тироксинсвязывающий преальбумин) имеет мол. м. 55 кДа и относится к глобулярным полипептидам. Его период полураспада составляет 2 дня и скорость разрушения 650 мг/сут. Концентрация транстиретина в крови составляет 120-240 мг/л или 2250-4300 нмоль/л. Этот белок связывает около 10-15% Т4 и менее 5% Т3. Прочность связи транстиретина с тироксином значительно уступает связи тироксинсвязывающего глобулина с Т4. Связь же транстиретина с Т3 очень слабая и его способность связывать Т3 в 10 раз ниже по сравнению с Т4.

Альбумин имеет период полураспада 15 дней, скорость разрушения 7000 мг/сут. В связи с высокой концентрацией в сыворотке крови (3500 мг/100мл) альбумин обладает большой связывающей способностью и связывает около 10% Т4 и несколько меньше Т3. Его связь с тироидными гормонами наименее прочная из всех трех белков-транспортеров тироидных гормонов. Поэтому он является основным источником свободных тироидных гормонов на периферии. При циррозе печени, который сопровождается гипоальбуминурией, наблюдается сниженное содержание Т3 и Т4 в сыворотке крови, но при этом свободная фракция Т3 и Т4 в пределах нормы и у больных остутствуют клинические проявления гипотироза.

Таким образом, большая часть тироидных гормонов, а именно 99,96% Т4 и 99,6% Т3 находится в связанной с белками крови форме. Свободная фракция составляет лишь 0,04% для Т4 и 0,4% для Т3 и именно она обусловливает биологическое действие тироидных гормонов.

Необходимо отметить, что встречаются наследственные заболевания, при которых нарушается синтез транспортных белков. Их изменение выражается либо увеличением количества белков в 3-5 раз, либо их снижением вплоть до полного отсутствия, либо возникновением чрезмерно прочной связи между тироксином и белком. Врожденная недостаточность тироксинсвязывающего глобулина встречается у 1:2500-3000 новорожденных в виде 2 форм: почти у 40% коренных жителей Австралии; у африканских пигмеев, жителей Микронезии и Индонезии. Обе формы передаются Х-связанным путем. Характерным для этих состояний является низкое содержание Т3 и Т4 в сыворотке крови, но при этом отсутствуют клинические признаки гипотироза, так как концентрация свободного Т3 и Т4 в пределах нормы. Описаны больные с высоким содержанием Т4 и Т3 вследствие повышенного образования тироксинсвязывающего глобулина. Однако при нормальном уровне свободного Т3, Т4 и ТТГ у них имеет место эутироидное состояние. Описаны также семейные наблюдения, при которых повышенный уровень общего Т4 сочетается с высоким содержанием транстиретина в крови и нормальной концентрацией свободного Т3 как результат повышенного содержания транстиретина. При этом указанная патология у некоторых членов семьи сочетается с глюкагономой или другой опухолью островка поджелудочной железы. И, наконец, описана семейная дисальбуминемическая гипертироксинемия, наследуемая аутосомно-доминантным путем, проявляющаяся высоким уровнем общего Т4, при нормальной концентрации свободного Т4 в сыворотке крови. При этой патологии альбумин имеет селективную повышенную аффинность лишь к Т4, тогда как связывание его с Т3 в пределах нормы. Клинически такие больные находятся в эутироидном состоянии.

Роль белков, связывающих тироидные гормоны, в организме велика. Они связывают избыточное количество этих гормонов, ограничивая в строгих пределах фракцию свободных гормонов, и тем самым, с одной стороны, предупреждают потерю их через выделительную систему (печень и почки), а с другой стороны- регулируют скорость доставки тироидных гормонов на периферию, где они оказывают основное метаболическое действие.

Чем вызвано наличие нескольких видов тироксинсвязывающих белков? Тироксинсвязывающий глобулин, как указано выше, связывает наиболее прочно по сравнению с другими белками как Т4, так и Т3 и является стабильным, относительно инертным резервуаром тироидных гормонов. Транстиретин и альбумин представляют собой как бы лабильную фракцию тироидных гормонов, способную поставить при различных стрессовых ситуациях необходимое количество свободных тироидных гормонов. Различная степень связывания Т3 и Т4 с тироксинсвязывающими белками объясняет, хотя бы частично, более быстрое периферическое действие Т3.

Концентрация тироксинсвязывающих белков может изменяться под влиянием различных факторов. Так, повышению содержания этих белков способствуют прием эстрогенов, беременность, гипотироз, острый инфекционный гепатит. Снижение тироксинсвязывающего глобулина наблюдается при лечении глюкокортикоидами, андрогенами, а также при циррозе печени, нефротическом синдроме, тиротоксикозе и недостаточности белкового питания.

Наибольшее биологическое значение имеет Т3, который активнее Т4 в 4-5 раз. В течение длительного времени считалось, что Т4 и Т3 в равной степени принимают участие в обмене веществ. Однако было показано, что на периферии Т4 конвертируется (переходит) в Т3 и биологическое действие тироидных гормонов более чем на 90-92% осуществляется за счет Т3. Использование радиоиммунологического метода для определения концентрации Т3 в сыворотке крови позволило установить, что около 80% циркулирующего Т3 в сыворотке крови является производным от Т4 вследствие его периферического монодейодирования и только 20% Т3 сыворотки непосредственно образуется в щитовидной железе.

Таким образом, основная роль тироксина в организме заключается в том, что он является своего рода источником или, правильнее, прогормоном Т3. В процессе монодейодирования Т4 конвертируется как в Т3, так и в обратный (реверсивный) трийодтиронин, являющийся биологически неактивным гормоном. В норме в течение суток щитовидная железа секретирует около 100 нмоль Т4; около 5 нмоль Т3 и меньше чем 5 нмоль обратного Т3 (обТ3).

Периферическое монодейодирование Т4 осуществляется с помощью ферментов – дейодаз (дейодиназ) и в настоящее время идентифицировано 3 типа таких дейодаз: тип I, 5’-дейодаза; II тип, 5’-дейодаза, III тип, 5’-дейодаза.

Тип I 5’-дейодаза наиболее широко представлена в тканях (печень, почки, скелетные мышцы и мышца сердца, щитовидная железа и др.). Она содержит селеноцистеин, который обусловливает активное место дейодирования. Эта дейодаза обеспечивает прохождение Т3 в плазму и, видимо, этим объясняется повышение ее уровня при тиротоксикозе и снижение при гипотирозе. Интересно, что пропилтиоурацил ингибирует активность этого фермента, тогда как другие тиростатики (мерказолил, метимазол) оставляют его интактным. Этим фактором объясняется более быстрый терапевтический эффект пропилтиоурацила при тиротоксикозе по сравнению с действием мерказолила.

Тип II 5-дейодаза представлена в ЦНС и гипофизе. Она поддерживает постоянную концентрацию внутриклеточного Т3, необходимого для нормального функционирования нервной и эндокринной систем. Этот фермент нечувствителен к пропилтиоурацилу, но высоко чувствителен к циркулирующему уровню Т4. Между активностью фермента и содержанием Т4 имеется обратная зависимость, которая представляет собой “защитный” механизм нервной системы от избыточного образования Т3 в тех случаях, когда уровень Т4 повышается (т.е. при увеличении концентрации Т4 активность типа II 5’-дейодазы снижается).

Тип III 5’-дейодаза выявляется в плаценте и глиальных клетках нервной системы. Она конвертирует Т4 в обт 3. Активность этого фермента повышена при тиротоксикозе и снижена при гипотирозе.

При оценке содержания тироидных гормонов в крови следует учитывать влияние ряда экзогенных и эндогенных факторов на конверсию Т4 в Т3. Снижение конверсии Т4 в Т3 наблюдается при низкокалорийной диете, заболеваниях печени, системных заболеваниях, недостаточности содержания в продуктах питания селения (недостаточность селения), а также при приеме пропилтиоурацила, анаприлина, глюкокортикоидов, амиодарона и различных рентгеноконтрастных веществ, содержащих йод (иподат натрия, йопоновая кислота и др.).

Основное количество (более 80%) циркулирующего в кровообращении Т4 конвертируется с помощью дейодаз в Т3 (35%) или в обТ3 (45%). К настоящему времени неизвестны факторы, лимитирующие и определяющие в каждом конкретном случае конверсию Т4 в Т3 или в обТ3, но ясно, что эти механизмы связаны со способностью “точно определять” свободный уровень тироидных гормонов в цитозоли клетки и в крови, состояние метаболизма и связанную с этим скорость термогенеза. Интегрированная информация о состоянии перечисленных показателей поступает на “распределительный щит” и изменяет активность перечисленных дейодаз. При последующем дейодировании как Т3, так и обТ3 образуются другие тиронины, обладающие значительно более низкой биологической активностью. Так, если биологическую активность l-Т4 принять за 100%, то у Т3 – 300-800%; обТ3-меньше 1%; 3,3’-Т2 (3,3’-дийодтиронин) – 1-3%; 3,5-Т2 (3,5-дийодтиронин) – 7-11%; 3’, 5’-Т2 (3’, 5’-дийодтиронин) – 0%; 3, 5, 3’, 5’-тетрайодтироуксусная кислота (тетрак) – 10-50%; 3, 5, 3’-трийодуксусная кислота (триак) – 25-35%; 3’-монойодтиронин, 3-монойодтиронин и, наконец, нейодированные тиронины. Метаболизм Т4 осуществляется не только путем последовательного дейодирования, но и разрыва связей между двумя ароматическими кольцами с образованием ДИТ. Около 15-20% тироксина инактивируется глюкуроновой и серной кислотами в печени с образованием глюкоронатов и сульфонатов, которые экскретируются с желчью. Лишь незначительная часть Т4 метаболизируется процессами дейодирования и сульфатирования в почках с последующей экскрецией метаболитов с мочой.

Хорошо известно, что тироидные гормоны необходимы для нормального роста и развития организма. Они контролируют образование тепла, скорость поглощения кислорода, участвуют в поддержании нормальной функции дыхательного центра, оказывают инотропный и хронотропный эффекты на сердце, увеличивают количество b-адренергических рецепторов в сердечной и скелетной мыщцах, жировой ткани и лимфоцитах, увеличивают образование эритропоэтина и повышают эритропоэз, стимулируют моторику желудочно-кишечного тракта, стимулируют синтез многих структурных белков в организме. У человека снижение биосинтеза и секреции этих гормонов приводит к задержке физического и психического развития, а также к нарушению дифференцировки скелета и ЦНС.

Содержание тироглобулина в сыворотке крови практически здоровых лиц составляет 5,1±0,5 нг/мл (J. Torrens и H. Burch, 1996) и повышается при злокачественных и некоторых других заболеваниях щитовидной железы. Показано, что в течение суток щитовидная железа секретирует 100 нмоль Т4, 5 нмоль Т3 и почти такое же количество обТ3. Около 80 нмоль Т4 конвертируется на периферии в Т3 (35 нмоль) или в обТ3 (45 нмоль). Оставшаяся часть Т4 (около 20 нмоль) инактивируется в основном в печени и небольшое количество в почках и экскретируется в виде тетрак и других соединений.

Концентрация Т4 в сыворотке крови составляет 8 мкг/100 мл (100 нмоль/л), период полураспада Т4 в плазме составляет около 7 дней; Т3 – 120 нг/100мл (1,8 нмоль/л), период полураспада в плазме около 1 дня и обТ3-около 40 нг/100мл (0,61 нмоль/л), период полураспада около 5 часов.

Биологическое действие гормонов щитовидной железы осуществляется путем регуляции белкового синтеза. Первым этапом в механизме действия тироидных гормонов является связывание гормона с соответствующим рецептором. Уже через 30 мин после внутримышечного введения Т3 связывается ядрами клеток печени и почек крыс. В дальнейшем происходит диссоциация Т3 из связи с ядерными рецепторами. Ядерный рецептор к Т3 клонирован. Различают три вида рецепторов к тироидным гормонам: a-1, a-2 и b-1 рецептор. a-1 рецептор имеет мол. м 47 кДа и состоит из 410 аминокислот. Ген, кодирующий этот рецептор, локализуется на 17-й хромосоме. a-2 рецетор тироидных гормонов практически не обладает способностью к комплексированию с тироидными гормонами и при определенных состояниях угнетает активность Т3. b-1 рецептор к тироидным гормонам с мол. м. 52 кДа включает 456 аминокислотных остатков и кодируется геном, локализованным на 3-й хромосоме. Каждый рецептор содержит 3 специфических домена: амино-терминальный, центральный ДНК-связывающий домен с двумя цистеин-цинковыми пальцами и карбокси-терминальный домен. Последний отвечает за комплексирование с гормоном. Амино-терминальный домен усиливает аффинность рецептора к гормону. После взаимодействия Т3 с рецептором образуется гормоно-рецепторный комплекс, который затем связывается со специальным элементом, чувствительным к тироидным гормонам, что приводит к повышению (или снижению) активности полимеразы II на Т3-чувствительном гене, что инициирует транскрипцию генов, отвечающих за образование мРНК и синтез соответствующих белков. Связывание Т3 ядерными рецепторами осуществляется без участия каких-либо цитоплазматических переносчиков, которые необходимы в механизме действия стероидных гормонов. Белки цитоплазмы могут связывать трийодтиронин, но их аффинность к Т3 значительно ниже по сравнению с таковой ядерных рецепторов.

Считается, что Т3 достигает ядра после серии неспецифических взаимодействий со связывающими белками цитоплазмы и проникает в ядро в “свободной”, а не в “связанной” форме. Функция белков цитозоля, таким образом, аналогична функции белков плазмы, связывающих тироидные гормоны. Ядерные рецепторы могут связывать не только Т3, но и Т4. Их способность связывать Т4 составляет лишь 1/10 или даже меньше от связывания Т3. Моно- и дийодтирозин не могут вытеснять (замещать) меченый Т3 из его связи с рецепторами. Обратный Т3 почти не обладает способностью к замещению Т3 в соответствующих ядерных рецепторах. В различных тканях количество Т3, связанного с рецепторами, примерно одинаково.

Уровень Т3 в сыворотке крови находится в равновесии с клеточным пулом Т3. В тканях Т3 связан с рецепторами ядер, и количество Т3, связанного с рецепторами, также находится в соответствующем равновесии с остальным клеточным Т3.

Как уже указывалось в главе 1, в норме Т4 специфично взаимодействует с йодтиронинсвязывающей белковой фракцией плазматической мембраны клеток-мишеней, диффундирует в толщу ее, где теряет один атом йода. После этого комплекс диссоциирует с высвобождением Т3. Взаимодействие Т4 с мембраной клетки и превращение в Т3 является “стартером” механизма внутриклеточного действия тироидных гормонов, которое характеризуется изменением активности Na+ и K+-АТФазы и 5 – нуклеотидазы, увеличением поглощения кислорода митохондриями. Трансформация энергии в митохондриях происходит с участием Na+ и K+-АТФазы. При этом повышается активность РНК полимеразы, путем транскрипции ДНК увеличивается синтез мРНК и образование специфического белка или фермента в зависимости от ткани-мишени. Этим механизмом можно объяснить влияние гормонов щитовидной железы на дифференцировку органов и тканей, их созревание и на поддержание клеточного обмена веществ.

Хорошо известно, что избыточная функция щитовидной железы (тиротоксикоз) проявляется рядом симптомов, указывающих на повышение активности симпатической нервной системы (тахикардия, тремор, легкая возбудимость и др.). Однако содержание катехоламинов в сыворотке крови снижено при тиротоксикозе и повышено при гипотирозе. Исследования показали, что это действие тироидные гормоны осуществляют через изменение количества соответствующих рецепторов в периферических тканях. В органах, где симпатическая и парасимпатическая нервная система оказывают антагонистические влияния (скелетные мышцы), при тиротоксикозе увеличивается количество b-адренергических и уменьшается количество холинергических (мускариновых) рецепторов. В других органах, где симпатическая и парасимпатическая нервные системы не являются антагонистами (слюнные железы), тироидные гормоны увеличивают лишь количество b-адренергических рецепторов, оставляя неизменным количество холинергических рецепторов. В таких тканях, как жировая ткань, тироидные гормоны изменяют активность фосфодиэстеразы. Не исключено, что влияние тироидных гормонов на изменение чувствительности тканей к катехоламинам осуществляется механизмами, локализованными дистальнее места действия протеинкиназ.

Биосинтез тироидных гормонов осуществляется под контролем ЦНС, гипоталамуса и гипофиза (рис. 13).

Регуляция функции щито- видной железы

Рис 13. Регуляция функции щито- видной железы.

ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В диагностике заболеваний щитовидной железы широко применяются многочисленные лабораторные методы, которые можно разделить на следующие группы.

1. Определение концентрации тироидных гормонов в сыворотке крови: общего и свободного тироксина, общего и свободного трийодтиронина, обратного трийодтиронина (обТ3), тироксинсвязывающих белков.

2. Определение функциональной активности щитовидной железы: исследование поглощения радиоактивного йода щитовидной железой, проба с угнетением трийодтиронином, проба с тиролиберином, проба с ТТГ, проба с перхлоратом калия, проба на выявление дефекта захвата йода щитовидной железой.

3. Пробы, отражающие периферическое действие тироидных гормонов; исследование основного обмена, содержания липидов в сыворотке крови, содержания креатинфосфокиназы в сыворотке крови, измерение времени рефлекса с пяточного (ахиллова) сухожилия (рефлексометрия, рефлексография), электрокардиография, определение содержания цАМФ в сыворотке крови в ответ на введение глюкагона.

4. Определение антител к различным компонентам щитовидной железы: тироглобулину, тиропероксидазе, определение тироидстимулирующих и ингибирующих антител-иммуноглобулинов.

5. Определение анатомической и гистологической структуры щитовидной железы: сканирование щитовидной железы с помощью радиоактивного йода или технеция, ультразвуковое исследование щитовидной железы (УЗИ), обзорная рентгенография области щитовидной железы, контрастная ангиография и лимфография, биопсия щитовидной железы.

Определение концентрации тироидных гормонов в сыворотке крови

До разработки радиоиммунологических методов определения тироидных гормонов в крови наиболее распространенным способом являлось определение йода, связанного с белками крови (белково-связанный йод). К сожалению, этим методом определяется не только связанный с белком тироксин, который в норме составляет около 90% белково-связанного йода, но и другие йодированные белки: альбумин и тироглобулин, концентрация которых изменяется при различных нарушениях биосинтеза тироидных гормонов и аутоиммунном тироидите. Содержание белково-связанного йода в сыворотке крови практически здоровых лиц составляет 6-8 мкг/100мл. Бутанолэкстрагируемый йод является показателем содержания гормонов щитовидной железы (Т4 и Т3), которое у практически здоровых лиц составляет 3,5-6,5мкг/100мл.

Общий тироксин (Т4). По данным радиоиммунологического или иммунофлюоресцентного методов исследования, концентрация тироксина в сыворотке крови взрослых практически здоровых лиц составляет 64-150 нмоль/л (5-10 мкг/100мл). Этот метод был модифицирован для определения тироксина в капле крови, зафиксированной на фильтровальной бумаге, и в настоящее время широко применяется для выявления гипотироза у новорожденных. Тироксин в сыворотке плода в течение первой половины беременности неопределяем или находится на границе чувствительности метода. К концу внутриутробного развития отмечается значительное повышение его содержания, достигающее уровня минимальных значений, характерных для взрослого человека. В первые часы после рождения содержание тироксина начинает повышаться, и ко 2-3-му дню постнатального периода содержание тироксина в сыворотке крови почти не отличается от его уровней, наблюдаемых у взрослых. После 6-летнего возраста концентрация тироксина в крови соответствует его уровню в крови взрослых. После 60-65 лет содержание тироксина в крови незначительно снижается.

Свободный тироксин. Как отмечалось выше, 99,6% циркулирующего в крови тироксина находится в связанном с белками состоянии. У практически здоровых лиц содержание свободного тироксина в сыворотке крови составляет 10-26 пмоль/л (0,8-2,1 нг/100мл). Для диагностики заболеваний щитовидной железы и контроля за проводимым лечением используются показатели содержания общего тироксина в сыворотке крови, адекватно отражающие функциональную активность щитовидной железы. В последние годы разработаны новые более доступные методы определения уровня свободного тироксина в сыворотке крови, что позволяет шире использовать и этот показатель для оценки функциональной активности щитовидной железы.

Одним из показателей функциональной активности щитовидной железы является индекс свободного тироксина (ИСТ4), который рассчитывается по следующей формуле: (П.К. Иванов и Г.А. Ткачева, 1982). По мнению этих авторов, нахождение индекса свободного тироксина, усложняющее и удорожающее процедуру радиотестирования in vitro, не является необходимым.

Общий трийодтиронин (Т3). Для определения концентрации общего Т3 в настоящее время используются радиоиммунологические методы с применением специфической антисыворотки к трийодтиронину, имеющей очень низкую аффинность к тироксину. Концентрация общего Т3 в сыворотке крови примерно в 50 раз ниже уровня тироксина и составляет 1,2-2,8 нмоль/л (65-190 нг/100мл). По данным некоторых авторов, у мужчин концентрация Т3 в сыворотке крови на 5-10% выше, чем у женщин. Содержание Т3 в сыворотке крови новорожденных составляет 1/4-1/3 от его уровня, наблюдаемого у взрослых, но уже в течение 1-2 суток увеличивается до концентрации, выявляемой у взрослых. В раннем детском возрасте концентрация Т3 несколько уменьшается, затем в подростковом возрасте вновь достигает уровня взрослого человека, а после 65 лет наблюдается более значительное ее снижение по сравнению с уровнем тироксина. Определение общего Т3 в сыворотке крови имеет большое значение для дифференциальной диагностики различных форм тиротоксикоза. Так, показано, что для диффузном токсическом зобе и узловом токсическом зобе умеет место преимущественное высвобождение Т3, в связи с чем отношение Т3 к Т4 повышается (в норме меньше 20, при указанных формах тиротоксикоза – выше 20).

Свободный трийодтиронин. Определяется радиоиммунологическим методом с использованием диализированной сыворотки и составляет 3,4-8,0 пмоль/л (0,25-0,52 нг/100 мл, в среднем 0,4 нг/100 мл). Количественное определение свободного Т3, по мнению некоторых авторов, имеет меньшее диагностическое значение, чем определение общего Т3 в сыворотке крови.

Обратный трийодтиронин (об.Т3). Обратный, или реверсивный, трийодтиронин – гормонально инертное вещество, образуется как продукт конверсии и деградации тироксина. Об.Т3 определяется в сыворотке крови радиоиммунологическим методом, и его концентрация в сыворотке крови практически здоровых лиц составляет 0,39-1,16 нмоль/л (25-80 нг/100 мл). Содержание об.Т3 в сыворотке крови повышено у лиц с диффузным токсическим зобом и снижено у больных с гипотирозом. Уровень об.Т3 в сыворотке крови резко повышен у новорожденных, и в дальнейшем наблюдается картина, противоположная содержанию Т3, т.е. снижение содержания об.Т3 и повышение Т3 в сыворотке крови, достигающее в течение первой недели концентраций, наблюдаемых у взрослых. Содержание об.Т3 повышается при состояниях, когда необходимо сберечь энергию или предохранить организм от перегревания (при остром или хроническом голодании, повышении температуры тела, заболеваниях печени и почек, а также в пожилом и старческом возрасте). Определение сывороточного уровня об.Т3 помогает в диагностике тиротоксикоза и гипотироза, в патогенезе которых основное место принадлежит нарушению конверсии Т4 в Т3.

Тироглобулин. Разработанный радиоиммунологический метод с использованием двойных антител позволяет определять содержание тироглобулина в норме и при различных заболеваниях щитовидной железы. У практически здоровых лиц содержание тироглобулина в сыворотке крови составляет 5,1±0,5 нг/мл (от 10 до 55-60 нг/мл). Повышение уровня тироглобулина в сыворотке крови выявляется при различных формах тиротоксикоза: диффузном токсическом зобе, подостром и аутоиммунном тироидите, многоузловом токсическом и нетоксическом зобе, эндемическом зобе, раке щитовидной железы и его метастазах. Для медуллярного рака щитовидной железы характерно нормальное или даже сниженное содержание тироглобулина в сыворотке крови. При тироидитах концентрация тироглобулина в сыворотке крови может не соответствовать степени клинических симптомов тиротоксикоза. Мониторинг тироглобулина в сыворотке крови приобретает большое значение у больных, перенесших тироидэктомию по поводу папиллярного или фолликулярного рака щитовидной железы. После тотальной тироидэктомии содержание тироглобулина в сыворотке крови резко снижено и составляет менее 5 мкг/л (ниже 5 нг/мл). Повышение в послеоперационном периоде уровня тироглобулина в сыворотке крови выше 10 мкг/л (выше 10 нг/мл) указывает на рецидив или появление метастазов рака щитовидной железы

Тироксинсвязывающие белки крови. Определение количества тироксинсвязывающих белков основано на способности белков крови связывать тироксин до полного насыщения. Если содержание эндогенного тироксина в крови недостаточно (гипотироз), то добавленный к сыворотке крови экзогенный меченый тироксин будет в большом количестве комплексироваться с белками крови. И, наоборот, при высокой концентрации тироксина в крови (диффузный токсический зоб) поглощение экзогенного йодированного тироксина в такой сыворотке будет низкое. Определение количества тироксинсвязывающих белков в крови показало, что их концентрация изменяется при беременности, приеме эстрогенов, андрогенов и других гормонов. Этот метод широко используется в клинической практике как дополнение к определению общего уровня Т3 и Т4 в сыворотке крови. Кроме того, для определения концентрации тироксинсвязывающих белков в сыворотке крови применяется радиоиммунологический метод. Содержание тироксинсвязывающих белков в крови практически здоровых лиц при определении этим методом колеблется в пределах 1,2-2,2 мг/100 мл.

Определение функциональной активности щитовидной железы

Определение тиротропного гормона. Функция щитовидной железы находится под контролем передней доли гипофиза и непосредственно тиротропина. Поэтому уровень тиротропина в сыворотке крови свидетельствует о функциональном состоянии щитовидной железы. Радиоиммунологические методы определения ТТГ в сыворотке крови за последние годы претерпели большие изменения. Так, нижняя чувствительность стандартного радиоиммунологического метода определения ТТГ в сыворотке крови составляла 1-2 мкЕД/мл; у методов 2-й генерации (иммуннорадиометрического метода – IRMA) – 0,1-0,4 мкЕД/мл, тогда как у методов 3-й генерации (иммуннохемилюминометрический метод-ICMA) – 0,005-0,05 мкЕД/мл. С помощью последнего метода можно диагностировать передозировку приема L-тироксина или степень угнетения функции щитовидной железы у больных, страдающих раком щитовидной железы.

Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой. Один из наиболее широко используемых тестов в диагностике заболеваний щитовидной железы. Радиоактивный изотоп йода (131I) в дозе 1-3 мкКи вводится внутривенно или принимается внутрь в виде раствора или в капсуле. Подсчет радиоактивности производится через 2, 4 и 24 ч. В норме поглощение радиоактивного йода щитовидной железой через 24 ч составляет от 7 до 30%. Повышение поглощения йода наблюдается при диффузно-токсическом зобе, снижение – при гипотирозе. Скорость поглощения йода щитовидной железой зависит от насыщения йодом организма, поэтому за месяц до проведения пробы больной не должен получать препаратов, содержащих йод и бром. Период полураспада 131I составляет около 8 дней, поэтому в последнее время чаще применяются другие изотопы: 123I c периодом полураспада 13 ч, 132I, – 2,3 ч или 99 mTc – 5 ч; 123I назначается внутрь в дозе 100-200 мкКи и радиоактивность, поглощенная щитовидной железой, определяется через 24 ч. Можно определять процент радиоактивности и через 6 ч после приема изотопа, когда поглощение йода щитовидной железой значительно выше, чем спустя 24 ч. Технеций, как и йод захватывается щитовидной железой, но затем в отличие от йода не включается в органические соединения. Для диагностики диффузного токсического зоба, так же как и для сканирования, 99 mTc применяется широко, однако для диагностики гипотироза этот изотоп не используется и в таких случаях пользуются 131I.

Проба с угнетением трийодтиронином. Основана на способности тироидных гормонов по принципу обратной связи угнетать секрецию ТТГ. Как результат этого наблюдается снижение поглощения йода щитовидной железой. Больной в течение 7 дней принимает трийодтиронин в дозе 100 мкг в сутки (утром и вечером по 50 мкг). Поглощение йода щитовидной железой определяется до и после окончания приема трийодтиронина. У практически здоровых лиц поглощение йода после приема Т3 снижается на 50% и более по сравнению с цифрами, полученными до приема препарата.

Пробу с трийодтиронином не рекомендуется проводить больным, страдающим ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, и лицам престарелого возраста, у которых под влиянием экзогенного Т3 может развиться острое “тиротоксическое сердце”. В таких случаях вместо трийодтиронина больные ежедневно принимают в течение 7-10 дней по 3 мг тироксина (утром), после чего проводится повторное определение поглощения радиоактивного йода щитовидной железой.

При диффузном токсическом зобе, тиротоксической аденоме угнетение поглощения йода отсутствует. Следовательно, повышение функции щитовидной железы обусловлено при этом влиянием других факторов, помимо ТТГ. Снижение поглощения радиоактивного йода щитовидной железой после приема трийодтиронина или тироксина свидетельствует об отсутствии у больного диффузного токсического зоба (тиротоксикоза).

Проба с тиролиберином. Проводится с той же целью, что и проба с трийодтиронином, но по информативности и отсутствию значительных побочных эффектов превосходит пробу с Т3. Проведение пробы подробно описано в разделе “Акромегалия и гигантизм”. Кровь для определения ТТГ, Т3, Т4, тироксинсвязывающих глобулинов, антител к щитовидной железе берут до введения тиролиберина. На 20-й и 60-й минуте после введения в кровь 200-500 мкг тиролиберина определяют ТТГ, а через 4 ч – содержание Т3 и Т4. У практически здоровых лиц уровень ТТГ в сыворотке крови повышается на 20-й минуте после введения тиролиберина более чем в 5 раз по сравнению с его исходным уровнем. При диффузном токсическом зобе отсутствует повышение ТТГ в ответ на введение тиролиберина, тогда как при первичном гипотирозе ответ на тиролиберин выше, чем в норме, и концентрация ТТГ в сыворотке крови может увеличиваться в 20-25 раз по сравнению с исходной, которая выше, чем в норме. Пробу с тиролиберином, как и пробу с Т3, проводят при лечении диффузного токсического зоба для решения вопроса о возможности продолжения медикаментозной терапии, от которой можно ждать эффективного результата, или рекомендации хирургического лечения (см. “Диффузный токсический зоб”). Через 4 ч после введения тиролиберина вследствие стимуляции ТТГ у практически здоровых лиц отмечается повышение содержания в сыворотке крови как Т4, так и Т3, при этом уровень Т3 повышается на 70% по сравнению с его базальным уровнем.

Проба с тиролиберином применяется также для дифференциальной диагностики вторичного и третичного гипотироза (см. ”Гипотироз”). Влияние тиролиберина на секрецию СТГ, АКТГ, пролактина рассмотрено в соответствующих разделах.

Проба со стимуляцией ТТГ. Основана на способности тиротропина стимулировать захват йода щитовидной железой или освобождать в кровь тироидные гормоны. С этой целью 5-10 ЕД ТТГ вводят внутримышечно однократно или 3 такие инъекции делают в течение 3 дней. Ранее для этих целей применялся ТТГ быка, а в настоящее время – рекомбинантный ТТГ человека. Исследование поглощения йода щитовидной железой в течение 24 ч проводится до и после введения ТТГ. Наряду с этим вместо радиойоддиагностики можно проводить определение Т4 или Т3 в сыворотке крови в те же временные параметры. У практически здоровых лиц после стимуляции ТТГ отмечается повышение поглощения йода щитовидной железой на 50% по сравнению с исходными цифрами, а также повышение концентрации Т4 в сыворотке крови не менее чем на 1 мкг/100 мл. У больных, страдающих вторичным гипотирозом, поглощение радиоактивного йода щитовидной железой увеличивается почти в 2 раза после стимуляции ТТГ, тогда как при первичном гипотирозе и после введения ТТГ поглощение радиоактивного йода остается низким. При вторичном, длительно не диагностированном гипотирозе однократное введение ТТГ не вызывает соответствующего ответа, поэтому в подобных случаях целесообразно проводить трехдневную стимуляцию ТТГ. Для выявления нормальной, но не функционирующей ткани щитовидной железы, например при тиротоксической аденоме, когда под влиянием избытка тироидных гормонов в крови полностью заблокирована секреция ТТГ гипофизом, также необходимо троекратное введение ТТГ с последующим сканированием щитовидной железы. В настоящее время для диагностики первичного гипотироза чаще применяется более простой тест-определение уровня ТТГ в сыворотке крови.

Проба с перхлоратом калия. Применяется для выявления нарушения биосинтеза тироидных гормонов, а именно процессов органификации йода. Стандартная проба проводится следующим образом. Больной принимает индикаторную дозу радиоактивного йода, и в течение 2 ч каждые 15 мин регистрируется поглощение йода щитовидной железой. Спустя указанное время больной принимает 600 мг- 1 г перхлората калия, в последующие 2 ч также с 15-минутными интервалами фиксируется радиоактивность щитовидной железы. В норме поглощенный щитовидной железой йод быстро органифицируется и уже не может быть из нее вытеснен. В случае нарушения процессов органификации захваченный радиоактивный йод остается в щитовидной железе в неорганической форме и легко может быть вытеснен конкурентными веществами, в данном случае перхлоратом калия. В нормальной щитовидной железе количество радиоактивного йода, поглощенного в первые 2 ч, практически не меняется в последующие 2 ч после приема перхлората калия. При дефекте ферментов и связанном с этим нарушением органификации йода отмечается снижение радиоактивности более чем на 5%. Это встречается при синдроме Пендреда (см. ”Гипотироз”), а также при приеме фармакологических препаратов, блокирующих процессы органификации йода, таких как метилтиоурацил, мерказолил, парааминосалициловая кислота. Подобная ситуация встречается при аутоиммунном тироидите или после лечения радиоактивным йодом. Использование 99 mТс для проведения пробы с перхлоратом калия не показано, так как технеций в щитовидной железе не органифицируется.

В последнее время применяется модификация этого теста, сокращающая период проведения исследования. Больной получает индикаторные дозы 131I или 132I, и через 1 час определяют поглощение йода щитовидной железой. Затем больной получает перхлорат калия в дозе, указанной выше, и проводят повторное определение поглощения радиоактивности через 11/2 и 2 ч. Результаты исследования идентичны описанным выше.

Кроме того, используется 20-минутная проба с перхлоратом натрия. Радиоактивный йод вводят внутривенно, а через 10 мин также внутривенно вводят 200 мг перхлората натрия. После введения радиоактивного йода в течение 20 мин производят подсчет поглощенного щитовидной железой изотопа. В норме радиоактивность щитовидной железы в течение первых и вторых 10 минут остается неизменной. Если в течение 10 мин после введения перхлората натрия радиоактивность щитовидной железы снижается на 0,5% и более, это свидетельствует о нарушении процессов органификации йода. Использование этой методики показало, что при тироидите Хашимото наблюдается снижение радиоактивности щитовидной железы на 1% и более.

Проба на выявление дефекта поглощения йода щитовидной железой. Поглощение йода щитовидной железой является активным процессом, находящимся под контролем ферментной системы, которая функционирует не только в щитовидной железе, но и в желудке, слюнных и молочных железах. При недостаточности этой системы в щитовидной железе аналогичные процессы наблюдаются и в перечисленных выше органах. У больного через 1 час после приема индикаторной дозы радиоактивного йода определяется радиоактивность равных объемов слюны и сыворотки крови. В норме отношение радиоактивности слюны к радиоактивности сыворотки составляет больше 10 (20:1-40:1). При врожденном дефекте процессов поглощения йода щитовидной железой это соотношение снижается до 1 или еще меньше.

Пробы, отражающие периферическое действие тироидных гормонов

Основной обмен. Определение величины основного обмена является одним из показателей биологического эффекта тироидных гормонов на тканевом уровне. В норме показатели основного обмена составляют от – 10 до +10%. Снижение основного обмена наблюдается при гипотирозе, повышение – при диффузном токсическом зобе.

Содержание липидов сыворотки крови. Уровень холестерина изменяется при нарушении функции щитовидной железы настолько постоянно, что этот показатель до разработки методов определения тироидных гормонов в крови был объективным критерием оценки функциональной активности щитовидной железы. При гипотирозе уровень холестерина в сыворотке крови повышается, при тиротоксикозе – снижается. Аналогично изменению концентрации холестерина может изменяться содержание и других фракций липидов крови: фосфолипидов, лецитина, триглицеридов и свободных жирных кислот.

Содержание креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Повышение содержания креатинфосфокиназы в сыворотке крови характерно для гипотироза. При проведении заместительной терапии препаратами тироидных гормонов и, в частности, трийодтиронином у больных гипотирозом могут возникнуть боли за грудиной или усилиться другие проявления хронической ишемической болезни сердца. При этом повышение содержания креатинфосфокиназы в сыворотке крови не должно приниматься в расчет как один из признаков резорбционно-некротического синдрома, обусловленного развитием острого инфаркта миокарда. При компенсации гипотироидного состояния наблюдается нормализация уровня креатинфосфокиназы. Если отсутствует возможность систематического определения уровня тироидных гормонов в крови для контроля адекватности заместительной терапии гипотироза, для этих целей с успехом можно использовать определение креатинфосфокиназы. Необходимо иметь в виду, что содержание ее может быть повышено при полиомиелите, обширных операциях, мышечных дистрофиях и травме мышц. Увеличение концентрации креатинфосфокиназы в сыворотке крови больных гипотирозом почти всегда сочетается с повышением содержания лактатдегидрогеназы. Показано также, что при гипотирозе отмечается повышение уровня белка, связывающего половые гормоны, и ангиотензинконвертирующего фермента в сыворотке крови.

Измерение времени рефлекса ахиллова сухожилия. При гипотирозе замедляется скорость проведения глубоких сухожильных рефлексов, включая рефлекс пяточного (ахиллова) сухожилия. Время проведения рефлекса с пяточного сухожилия, которое у практически здоровых людей составляет 230-390 мс, измеряется непосредственно или записывается с помощью специального аппарата с использованием фотоэлемента (рефлексометрия). При тиротоксикозе и умеренно выраженном гипотирозе показатели рефлекса, как правило, могут находиться в пределах нормы. Определение скорости проведения рефлекса является объективным показателем адекватности заместительной терапии при гипотирозе.

Замедление проводимости рефлекса выявляется также при атеросклерозе, сахарном диабете, гипокалиемии, нейросифилисе, саркоидозе и других заболеваниях.

Электрокардиография. При заболеваниях щитовидной железы, особенно при гипотирозе, выявляются нарушениея на ЭКГ. Для гипотироза характерны брадикардия, снижение амплитуды зубца R, инверсия зубца Т. При компенсации гипотироза эти изменения ЭКГ нормализуются. Можно рекомендовать более широко использовать метод электрокардиографии для диагностики гипотироза, особенно в детском возрасте.

Определение содержания цАМФ в плазме крови в ответ на введение глюкагона. Показано, что при внутривенном введении 1 мг глюкагона изменяется содержание цАМФ в плазме крови, причем при тиротоксикозе отмечается повышение содержания цАМФ, а при гипотирозе – снижение его уровня. Изменение цАМФ в крови связано с высвобождением этого циклического нуклеотида в печени. Следует учитывать, что этот тест не является специфическим, как и уровень креатинфосфокиназы, и может быть положительным при других эндокринных и системных заболеваниях.

Определение антител к различным компонентам щитовидной железы

Аутоиммунные механизмы заболеваний человека были впервые охарактеризованы при заболеваниях щитовидной железы и в настоящее время четко показаны (установлены) аутоиммунные механизмы при диффузном токсическом зобе, офтальмопатии (аутоиммунной офтальмопатии), дермопатии, которые часто сочетаются с диффузным токсическим зобом, аутоиммунном тироидите и других заболеваниях щитовидной железы. В щитовидной железе в качестве антигенов выступают следующие белки тироцита: тироглобулин (мол. м. 660 кДа, состоящий из 5496 аминокислот и представляющий основной компонент фолликулярного коллоида), пероксидаза щитовидной железы или тиропероксидаза (мол. м. 102 кДа, молекула включает 926 аминокислотных остатков, тесно связана с мембранами апикальной части тироцита), рецептор к ТТГ (мол. м. 100 кДа, состоит из 744 аминокислот).

Антитела к тироглобулину. Для определения антител к тироглобулину можно использовать различные методики: реакцию преципитации, технику диффузии по Оухтерлони, реакцию пассивной гемагглютинации (РПГА), иммуноэлекторофорез, реакцию фиксации комплемента, иммунофлюоресцентный и радиоиммунологический методы и др. Несмотря на существование высокочувствительного радиоиммунологического метода, в лабораторных исследованиях все еще часто применяются методы преципитации и пассивной гемагглютинации.

В РПГА используются латекс или эритроциты барана, которые после обработки таниновой кислотой сенсибилизируются тироглобулином человека. В присутствии антител к тироглобулину наблюдается агглютинация сенсибилизированных таким образом эритроцитов. Антитела к тироглобулину с помощью РПГА определяются у 90-98% больных, страдающих аутоиммунным тироидитом, у 40-60% больных, страдающих идиопатическим гипотирозом, у 20-30% больных с диффузным токсическим зобом и у 5-6% больных раком щитовидной железы. С сывороткой крови практически здоровых лиц эта реакция отрицательная, однако установлено, что у 5-10% здоровой популяции людей также выявляется положительная РПГА. Вероятнее всего, эти случаи относятся не к здоровой популяции, а к лицам, имеющим субклинические формы аутоиммунного тироидита.

Реакция преципитации является наиболее простым методом определения антител к тироглобулину. Этот тест положителен более чем у 60% больных с зобом Хасимото, у 15-20% больных, страдающих идиопатическим гипотирозом, у 1,5-2% больных с диффузным токсическим зобом, у 3% больных раком щитовидной железы. Реакция преципитации отрицательна с сывороткой крови практически здоровых лиц. Эта реакция менее чувствительна по сравнению с РПГА, но полностью приемлема для диагностики заболеваний щитовидной железы.

Антитела к тиропероксидазе. Тиропероксидаза или ранее называемый микросомальный антиген является липопротеидом мембраны апикальной части тироцита и пузырьков, которые содержат вновь синтезированный тироглобулин. Для выявления антител к тиропероксидазе применяются те же методы, что для обнаружения антител к тироглобулину. Антитела к тиропероксидазе определяются у 95% больных, страдающих аутоиммунным тироидитом, и у 85% больных с диффузным токсическим зобом. Обнаружение этих антител у больных с зобом указывает на его аутоиммунный генез. Следует отметить, что иногда антитела к тиропероксидазе встречаются и при раке щитовидной железы.

Антитела ко второму коллоидному антигену. Второй коллоидный антиген является белком коллоида, который не содержит йода. Антитела к нему выявляются при аутоиммунном тироидите, однако и при диффузном токсическом зобе в 50% случаев они также обнаруживаются, тогда как у практически здоровых лиц антитела выявляются в 8-10% случаев. При подостром тироидите антитела ко второму коллоидному антигену обнаруживаются у 60% больных и исчезают при выздоровлении. Кроме того, у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы выявляются антитела к тироксину и трийодтиронину.

Тироидстимулирующие антитела (табл. 4). В 1958 г. Мак-Кензи сообщил о методе определения ТТГ в крови, для чего использовал белых мышей, чистая линия которых в настоящее время называется его именем. Исследование проводят на самках мышей, получающих диету с низким содержанием йода, и для угнетения эндогенного ТТГ животные получают Т3. Таким животным вводят радиоактивный йод, который поглощается щитовидной железой.

 

Таблица 4

Тироидстимулирующие антитела

Варианты тироидстимулирующих антител

Принцип выявления антител

ЛАТС

Освобождение 125I или 131I из щитовидной железы мышей

ЛАТС-протектор

Предварительное связывание щитовидной железой человека, препятствующее нейтрализации ЛАТС-активности

Стимулятор щитовидной железы человека

Усиление образования капелек коллоида в срезах щитовидной железы человека

Стимулятор аденилатциклазы

щитовидной железы человека

Усиление образования аденилатциклазы

в щитовидной железе человека и увеличение количества цАМФ

Стимулятор высвобождения Т3

Усиление высвобождения Т3 в срезах щитовидной железы человека или свиньи

Стимуляция образования цАМФ рекомбинантным ТТГ рецептором

Специфическая стимуляция образования цАМФ под воздействием тироидстимулирующих антител

Через несколько дней после выведения из организма неорганического радиоизотопа, в щитовидной железе остается радиоактивный органифицированный (включенный в тироидные гормоны) йод. При введении ТТГ происходит быстрое высвобождение тироидных гормонов в кровь, и максимум радиоакивности в крови выявляется через 2 ч, снижаясь к 9-му часу после инъекции. Гамма-глобулин сыворотки крови больных диабетом с диффузным токсическим зобом, так же как и ТТГ, оказывает стимулирующее влияние на щитовидную железу, но пик радиоактивности в крови выявляется не через 2 ч, как после введения ТТГ, а через 9 ч. Эти глобулины были названы длительно действующим стимулятором щитовидной железы – ЛАТС (от Long-acting thyroid stimulator- LATS). Для исследования необходимо 0,5 мл сыворотки крови. Чувствительность метода повышается, если для исследования используется не сыворотка больного, а изолированный из нее g-глобулин. При использовании этой методики у 45-50% больных с диффузным токсическим зобом было выявлено наличие ЛАТС в сыворотке крови.

Из сыворотки крови больных с диффузным токсическим зобом был выделен еще один тип g-глобулина, который предупреждал нейтрализацию ЛАТС в методе Мак-Кензи после предварительной обработки экстрактом щитовидной железы. Этот глобулин, названный ЛАТС-протектором, обладает способностью стимулировать щитовидную железу и определяется у 60-70% больных с диффузным токсическим зобом.

Исследования по повышению чувствительности перечисленных методов привели к разработке способа определения так называемого стимулятора щитовидной железы человека. Метод основан на способности ТТГ и глобулинов сыворотки крови больных с диффузным токсическим зобом стимулировать эндоцитоз в свежей ткани щитовидной железы человека. Подсчитывая количество внутриклеточных капелек коллоида, образовавшихся при экспозиции клеток с сывороткой крови исследуемого больного, определяют содержание в ней стимулятора щитовидной железы человека под влиянием тироидстимулирующих иммуноглобулинов, содержащихся в сыворотке крови больного.

Предложена высокочувствительная цитохимическая методика определения так называемого стимулятора аденилатциклазы в щитовидной железе человека, которая основана на способности тироидстимулярующих антител увеличивать проницаемость лизосомальных мембран тироцитов для некоторых хромогенных веществ (лейцил-b-нафтиламида); под влиянием этого вещества количество ферментов увеличивается, что определяется денситометрически.

Разработана методика, в которой концентрация тироидстимулирующих антител определяется по высвобождению Т3 из срезов щитовидной железы человека или свиньи. Количество высвобождаемого при этом трийодтиронина прямопропорционально количеству тироидстимулирующих антител, содержащихся в исследуемой сыворотке больного.

Радиорецепторный метод основан на способности тироидстимулирующих иммуноглобулинов (тиротропинвытесняющая активность, или иммуноглобулины, угнетающие связывание ТТГ) конкурировать с ТТГ и вытеснять его из гормонорецепторного комплекса. В этой методике мембраны, приготовленные из клеток щитовидной железы человека, инкубируются с ТТГ, меченным радиоактивным йодом, а затем добавляется иммуноглобулин, приготовленный из сыворотки больных. Тироидстимулирующие антитела, содержащиеся в тестируемой сыворотке, вытесняют из гормоно-рецепторного комплекса йодированный ТТГ. Количество вытесненного ТТГ сравнивают с пробами, в которые вместо иммуноглобулина, приготовленного из сыворотки больного, добавляется иммуноглобулин, полученный из сыворотки практически здоровых лиц. После клонирования рецептора к ТТГ S. Filetti и соавт. (1991) предложили существенную модификацию радиорецепторного метода. Под влиянием тироидстимулирующих антител, содержащихся в тестируемой сыворотке, происходит активирование образования цАМФ, количество которого прямопропорционально уровню тироидстимулирующих антител. Исследования, проведенные с использованием этой методики, показали, что у 90-94% больных с диффузным токсическим зобом в сыворотке крови выявляются тироидстимулирующие антитела. Однако в результате проведения сравнительных исследований по выявлению антител радиорецепторным и цитологическими методами было установлено, что параллелизм этих двух методов прослеживается не во всех случаях. В этой связи правомочно предположение, что существуют и другие антитела к мембранам тироцитов, которые отличаются от тироидстимулирующих антител.

Таким образом, тироидстимулирующие антитела являются антителами к рецепторам ТТГ или другим белковым структурам, тесно связанным с рецепторами. Взаимодействие этих антител с рецепторами приводит к стимуляции синтеза и высвобождения тироидных гормонов в кровь аналогичного действию, оказываемому ТТГ. Однако следует подчеркнуть, что не во всех случаях под влиянием таких антител наблюдается усиление продукции гормонов щитовидной железы. Определенный класс антител к рецептору ТТГ, связываясь с последним и конкурируя таким образом с ТТГ, приводит к угнетению секреции тироидных гормонов. Для определения уровня таких иммуноглобулинов, угнетающих связывание ТТГ с рецептором, применяются радиорецепторные методы, основанные на использовании клеток щитовидной железы человека, мембран тироцитов щитовидной железы свиньи или мембран адипоцитов морской свинки. Тироидстимулирующие и тироидингибирующие антитела могут взаимодействовать не только с рецепторами к ТТГ. Более того, они могут взаимодействовать как с рецепторами к ТТГ щитовидной железы человека, так и с рецепторами к ТТГ щитовидной железы различных животных.

Методы определения тироидстимулирующих антител используются в дифференциальной диагностике диффузного токсического зоба, тиротоксической аденомы, офтальмопатии, претибиальной микседемы, в диагностике диффузного токсического зоба у беременных и тиротоксикоза новорожденных, вызванного трансплацентарным переносом тироидстимулирующих антител от матери к плоду, а также в контроле за проводимым лечением (см. ”Диффузный токсический зоб”).

Определение анатомической структуры щитовидной железы

Сканирование щитовидной железы с использованием радиоактивного йода и технеция. В клинической практике для определения форм, размеров и структуры щитовидной железы часто применяется ее сканирование. Радионуклидное сканирование показано для выявления эктопированной щитовидной железы (зоб корня языка и др.) и функционирующих метастазов щитовидной железы, для диагностики врожденного атироза, оценки функциональной активности узловых форм зоба, выявления наличия ткани щитовидной железы в опухолях, локализованных на шее и в загрудинном пространстве (загрудинный зоб), тиротоксической аденомы, а также для оценки функциональной активности диффузного токсического зоба.

Для радионуклидного сканирования применяются 131I, 123I, 99mTcO4, а также фармакологические препараты, которые концентрируются измененной тканью щитовидной железы: 75Se-метионин, 32P, 125Ce, пирофосфат 99mTc, 201Tl, 67Ga и др. В настоящее время для сканирования чаще используются 99mТcO4- и 123I, которые имеют короткий период полураспада и дают меньшее облучение организма, чем 131I. Сканирование при применении 99mTcO4 проводят через 20 мин после приема 1-3 мКи технеция, тогда как после приема 131I – только через 24 ч и через 48 или 72 часа в том случае, когда радиоактивный йод применяется для выявления метастазов рака щитовидной железы. В случае необходимости проведения исследования в детском возрасте лучше использовать 123I, при котором сканирование проводят через 4 или 24 ч.

В норме у взрослых на сканограмме щитовидная железа имеет вид крыльев бабочки, каждое из которых 4,5-5 см в длину и 2-2,7 см в ширину (рис. 14,). Перешеек может отсутствовать, иногда представлен широкой полосой, доли железы могут располагаться асимметрично. Незначительная активность выявляется в пирамидальной доле, если она имеется. Чаще пирамидальная доля выявляется при диффузном токсическом зобе.

Сканограмма щитовидной железы здорового человека.

Рис 14. Сканограмма щитовидной железы здорового человека.


Сканирование щитовидной железы проводится для определения локализации железы, ее формы и размеров, выявления эктопированной или аберрантной ткани щитовидной железы (добавочная доля, зоб корня языка, загрудинный зоб, неполный агенез щитовидной железы и др.); в целях диагностики врожденного атироза; для оценки функциональной активности выявляемых узлов щитовидной железы; для выявления метастазов рака щитовидной железы; для уточнения размеров культи щитовидной железы после проведенной тироидэктомии.

При узловом зобе для решения вопроса о функциональной активности (“горячий” или “холодный” узел) применяется 132I или 123I. “Горячий” узел с повышенной функциональной активностью, как правило, доброкачественный (рис. 15,). Однако встречается, хотя исключительно редко, рак щитовидной железы, который при сканировании щитовидной железы представлял “горячий” узел (F. Becker и соавт., 1963). ”Холодный” узел представляет собой ткань щитовидной железы с пониженной функциональной активностью (солидный узел) или с полным отсутствием таковой – кисты (рис. 16, см. вклейку). В большинстве случаев “холодные” узлы также являются доброкачественными. Следует иметь в виду, что по сканограмме нельзя решить вопрос о доброкачественной или злокачественной природе узлового зоба. Для этих целей в последнее время стала широко применяться термография, регистрирующая температуру над соответствующим узлом или опухолью щитовидной железы. Злокачественная опухоль вследствие более активных обменных процессов имеет более высокую температуру (инфракрасное излучение) по сравнению с остальной тканью щитовидной железы. Сканирование щитовидной железы возможно также при проведении пробы со стимуляцией ее ТТГ или угнетением Т3.

Сканограмма щитовидной железы при тиротоксической аденоме (“горячий” узел).

Рис 15. Сканограмма щитовидной железы при тиротоксической аденоме (“горячий” узел).

Сканирование с помощью ультразвука. Ультразвуковое исследование (УЗИ), или эхография, или ультрасонография широко применяется в клинической практике в различных областях медицины, в том числе и в эндокринологии. Это сравнительно простая процедура, не требующая использования изотопов, применима также у детей раннего возраста и беременных. Она полностью позволяет проводить дифференциальную диагностику между плотными узлами и кистами. Кисты менее 4 см в диаметре очень редко являются злокачественными. УЗИ щитовидной железы позволяет определить место биопсии. Этот метод информативен и значительно помогает в диагностике аутоиммунного тироидита, в меньшей степени – диффузного токсического зоба. Описаны наблюдения с использованием УЗИ в лечении токсической аденомы щитовидной железы, когда чрескожная внутриузловая инъекция алкоголя проводилась под контролем УЗИ (A. Paracchi и соавт., 1992).

Рентгенография области щитовидной железы. Рентгенография помогает получить данные о локализации и размере узлов щитовидной железы. С ее помощью можно диагностировать загрудинный зоб со сдавлением трахеи и пищевода. При дисфагиях различной этиологии показано исследование пищевода с приемом рентгеноконтрастных веществ (барий). Небольшие участки кальцификации щитовидной железы встречаются при папиллярном раке, тогда как более обширные участки кальцификации обнаруживаются при медуллярном раке железы. Кальцификация выявляется при многоузловом (конгломератном) зобе.

Для диагностики опухолей щитовидной железы проводят ее ангиографию с введением контрастных веществ в подключичную или наружную сонную артерию (рис. 17).

Ангиограмма щитовидной железы (тиротоксическая аденома).

Рис 17.  Ангиограмма щитовидной железы (тиротоксическая аденома).

С этой же целью производят лимфографию щитовидной железы, при которой рентгеноконтрастные вещества (липийодол, уротраст и др.) вводят непосредственно в щитовидную железу (рис. 18).

Лимфограмма щитовидной железы (множественные узлы диаметром 0,2-0,7 см в правой доле и узел диаметром 4 см – в левой).

Рис 18. Лимфограмма щитовидной железы (множественные узлы диаметром 0,2-0,7 см в правой доле и узел диаметром 4 см – в левой).

Компьютерная и ядерно-магнитная томография щитовидной железы. С помощью указанных методов исследования можно получить исчерпывающие данные о локализации и структуре как щитовидной железы, так и окружающих тканей. Особое значение данное исследование приобретает при низкой локализации щитовидной железы, когда ее большая часть располагается ниже рукоятки грудины. Такой загрудинно расположенный зоб в случае его злокачественного перерождения дает метастазы в лимфатические железы, расположенные в средостении. Диагностика такого зоба и особенно его метастазов затруднена при использовании УЗИ или различных методов с применением радиоизотопов. Несмотря на то, что КТ или ЯМР-томография более дорогостоящее исследование по сравнению с УЗИ, их применение позволяет более четко провести дифференциальную диагностику опухолей щитовидной железы, что является необходимым для принятия решения о проводимой терапии.

Биопсия щитовидной железы. Для получения ткани, необходимой для цитологического исследования, применяется закрытая (пункционная) и открытая биопсия щитовидной железы. Под местной анестезией (некоторые исследователи проводят биопсию без анестезии) у больного, лежащего на спине, аспирируют в шприц содержимое подозрительного узла и для решения вопроса о возможной малигнизации материал направляют на цитологическое исследование. При достаточном опыте процедура безопасна и может производиться в поликлинических условиях. Однако, производя биопсию щитовидной железы, следует помнить о возможных осложнениях: пункция трахеи, обильное кровотечение, повреждение гортанного нерва, ларингоспазм, флебит вен.

Открытая биопсия в настоящее время производится крайне редко в связи с наличием большого арсенала других средств и методик, позволяющих проводить дифференциальную диагностику заболеваний щитовидной железы.

ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ

(болезнь Грейвса, Базедова болезнь, болезнь Перри)

Диффузный токсический зоб, или аутоиммунный гипертироз – заболевание, обусловленное избыточной секрецией тироидных гормонов диффузно увеличенной щитовидной железой. Это наиболее частое заболевание, которое проявляется синдромом тиротоксикоза и на долю которого приходится до 80% всех его случаев.

В литературе довольно часто используют как синонимы термины “диффузный токсический зоб” и “тиротоксикоз”, или “гипертироз”. Однако эти понятия неоднозначны. Термин “тиротоксикоз” применим к патологическому состоянию, клинические и биохимические проявления которого связаны с избытком содержания тироидных гормонов в крови. К тиротоксикозу относятся также состояния, при которых имеются клинические и биохимические проявления избыточного содержания тироидных гормонов в крови без учета генеза повышения их уровня. Термин “гипертироз” правомерен в тех случаях, когда высокое содержание тироидных гормонов в крови является следствием повышенной их секреции.

Тиротоксикоз (гипертироз) – синдром, наличие которого связано с повышенным содержанием тироидных гормонов в крови, что встречается при различных заболеваниях или экзогенном избыточном поступлении тироидных гормонов. Тиротоксикоз наблюдается при диффузном токсическом зобе, многоузловом токсическом зобе, тиротоксической аденоме, подостром тироидите (первые 1-2 недели), послеродовом (немом) тироидите, аутоиммунном тироидите (гипертироидная его фаза – ”хаситоксикоз”), тироидите, развившимся после экспозиции ионизирующей радиации, тиротропиноме, синдроме нерегулируемой секреции ТТГ, фолликулярном раке щитовидной железы и его метастазах, эктопированном зобе (струма яичника), избыточном приеме йода (йод-базедова болезнь), трофобластических опухолях, секретирующих хорионический гонадотропин, ятрогенном и “искусственном или условном” тиротоксикозе.

Применение чувствительных методов определения ТТГ в сыворотке крови (третье поколение методов определения) позволило предложить термин “субклинический гипертироз”. Это состояние определяется как субнормальное (ниже нижней границы нормы) или “угнетенное” содержание ТТГ при нормальном уровне Т3 и Т4 в сыворотке крови. Однако следует иметь в виду, что снижение содержания ТТГ в сыворотке крови может быть вызвано другими причинами (применение глюкокортикоидов, различные хронические заболевания, нарушение функции гипофиза м др.). Основанием для диагноза субклинического гипертироза служит, как указано выше, выявление низкого содержания ТТГ при определении его уровня с помощью высокочувствительных методов. Многочисленные публикации отмечают, что субклинический гипертироз может встречаться при многоузловом токсическом зобе, тиротоксической аденоме. При выявлении такого состояния рекомендуется та же терапия, что и при лечении диффузного токсического зоба. По нашему мнению, необходима большая осторожность для установления такого диагноза и особенно назначения соответствующей терапии. Необходимо, во-первых, полностью исключить возможность угнетения секреции ТТГ под влиянием экзогенных и других причин. Во-вторых, перед окончательным решением о соответствующем диагнозе следует повторить лабораторное исследование уровня перечисленных гормонов. В-третьих, следует иметь в виду, что снижение ТТГ при нормальном значении тироидных гормонов в крови может быть при таких заболевания щитовидной железы, при которых сохраняется интактной система обратной связи регуляции синтеза и секреции гормонов щитовидной железы.

Диффузный токсический зоб чаще встречается у женщин, однако у мужчин это заболевание чаще сочетается с офтальмопатией или претибиальной микседемой. Офтальмопатия и претибиальная микседема встречаются не более чем у 5% лиц с диффузным токсическим зобом.

Этиология и патогенез. Диффузный токсический зоб – аутоиммунное заболевание и развивается у лиц с наследственной предрасположенностью. По мнению одних авторов, он наследуется аутосомно-рецессивным, по мнению других – аутосомно-доминантным путем. Вероятнее всего имеет место многофакторный (полигенный) тип наследования.

Длительное время к ведущим этиологическим факторам, вызывающим развитие этого заболевания, относили инфекцию и психическую травму. Предполагалось, что влияние ЦНС на повышение функции щитовидной железы опосредуется через гипоталамус и усиление секреции ТТГ. Однако нормальный или сниженный уровень этого гормона в сыворотке крови таких больных и нормальная гистологическая структура передней доли гипофиза (отсутствие гиперплазии тиротрофов) свидетельствуют, что повышенная функция щитовидной железы при этом заболевании обусловлена другим механизмом.

За последние 20-25 лет были получены экспериментальные и клинические данные, показывающие, что диффузный токсический зоб имеет аутоиммунные механизмы развития и относится к болезням, при которых выявляется иммунологическая недостаточность (диффузный токсический зоб, аутоиммунный тироидит и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, миастения /myasthenia gravis/, ревматические заболевания, хронический гепатит, аутоиммунный орхит, неспецифический язвенный колит и др.). У родственников лиц, страдающих заболеваниями щитовидной железы (диффузный токсический зоб, идиопатическая микседема, аутоиммунный тироидит), при обследовании выявляется повышение титра антител к различным компонентам щитовидной железы, а также антител к другим органоспецифическим антигенам (желудка, надпочечников, яичника и др.) по сравнению с лицами, не страдающими заболеваниями щитовидной железы. Генетические исследования показывают, что если один из монозиготных близнецов болен диффузным токсическим зобом, то для другого риск заболевания составляет 60%; в случае дизиготных пар этот риск равен лишь 9%.

Изучение антигенов гистосовместимости (HLA-антигенов) показало, что чаще всего диффузный токсический зоб сочетается с носительством HLA-B8. F.C. Grumet и соавт. (1974) впервые показали, что у больных с диффузным токсическим зобом ген HLA-B8 встречался почти в 2 раза чаще по сравнению с практически здоровыми лицами. В последующем эти данные были подтверждены и другими исследователями. Изучение локуса D в системе гистосовместимости у больных диффузным токсическим зобом показало, что наличие HLA-Dw3 и HLA-DR3 увеличивает риск заболевания в 3,86 и 5,9 раза соответственно по сравнению с наличием HLA-B8. Исследования последних лет позволили установить наиболее частое сочетание диффузного токсического зоба с генами HLA – DQA1*0501 (T. Yanagawa и соавт., 1993).

При диффузном токсическом зобе в сочетании с офтальмопатией выявлено увеличение частоты генов HLA-B8, HLA-Cw3 и HLA-DR3. Носительство последнего сопряжено с увеличением относительного риска развития офтальмопатии в 3,8 раза.

Первой работой, показавшей иммунный генез диффузного токсического зоба, было сообщение Адамса и Пурвеса (1956), которые установили, что у больных с диффузным токсическим зобом в сыворотке крови содержится вещество, способное стимулировать функцию щитовидной железы белых мышей в течение более длительного времени, чем это наблюдается под влиянием ТТГ. За это его действие оно было названо ЛАТС (LATS – long-acting thyroid stimulator). Однако прошло более 5 лет, прежде чем этот факт привлек внимание клиницистов и физиологов и явился толчком к проведению многочисленных исследований по выяснению структуры ЛАТС, механизма его действия и наличия в сыворотке крови при различной патологии щитовидной железы.

Было установлено, что ЛАТС является иммуноглобулином с мол. м.150 кД. Изучение уровня ЛАТС в сыворотке крови больных с диффузным токсическим зобом показало, что повышенный уровень ЛАТС наблюдается лишь у 45-50%, а при сочетании диффузного токсического зоба с экзофтальмом и претибиальной микседемой – у 80-90%. Оказалось, что уровень ЛАТС в сыворотке крови не коррелировал ни с тяжестью тиротоксикоза, ни с выраженностью офтальмопатии. Эти данные позволили усомниться в том, что только один ЛАТС ответствен за развитие диффузного токсического зоба, и стимулировали исследования, результатом которых в свою очередь явились новые методы определения тироидстимулирующих антител (см. ”Диагностика заболеваний щитовидной железы”).

В основе всех существующих методов определения тироидстимулирующих антител лежит их способность комплексироваться с рецептором к ТТГ. Ген рецептора к ТТГ локализуется на 14-й хромосоме (14q31) и кодирует полипептид, состоящий из 764 аминокислот. Апопротеиновый кор рецептора ТТГ имеет мол. м. 84,5 кD. Рецептор ТТГ имеет 7 трансмембранных фрагментов. Внеклеточный фрагмент рецептора способен комплексироваться с ТТГ и тироидстимулирующими антителами. Рецептор ТТГ является гликопротеидом, содержащим 30% углеводов и 10% нейраминовой кислоты, наличие которой необходимо для комплексирования ТТГ с рецептором. Взаимодействие ТТГ с олигосахаридным компонентом рецептора вызывает конформационные изменения гормона, ведущие к транслокации a-субъединицы ТТГ внутрь мембраны с активацией G-белка, активации аденилатциклазы и последующих серий реакций, характерных для действия ТТГ. Кроме того, у человека ТТГ активирует фосфолипазу С рецептора, результатом чего является повышение образования диацилглицерина и инозитолтрифосфата, являющихся также вторичными мессенджерами и принимающими участие в механизмах биологического действия ТТГ.

Механизм действия различных тироидстимулирующих антител и ТТГ на рецептор ТТГ в некоторых аспектах одинаков (схема 22).

Регуляция функции щитовидной железы в норме (а) и при диффуз- ном токсическом зобе (б).

Схема 22. Регуляция функции щитовидной железы в норме (а) и при диффуз- ном токсическом зобе (б).

Стимулирующее действие ЛАТС, ЛАТС-протектора, стимулятора щитовидной железы человека опосредуется через повышение образования количества цАМФ и далее путем увеличения биосинтеза и высвобождения тироидных гормонов, т.е. через тот же механизм, который известен для действия ТТГ. Как показали исследования E. Laurent и соавт. (1991), тироидстимулирующие антитела не влияют на активирование фосфолипазы С, а только стимулируют аденилатциклазу и образование цАМФ. Тем не менее исследования на клетках яичника китайского хомячка с рекомбинантным рецептором ТТГ продемонстрировали, что в этих условиях тироидстимулирующие антитела активировали как аденилатциклазу, так и фосфолипазу С (J. Van Sande и соавт., 1992), вызывая такие же конформационные изменения рецептора, как и при действии ТТГ.

Иммуноглобулины, угнетающие связывание ТТГ с рецептором, выявляются у некоторых больных с аутоиммунной (отечной) офтальмопатией при эутироидном и гипотироидном состоянии. Как указывалось выше, в отдельных случаях отсутствует взаимосвязь между уровнем антител к рецептору ТТГ и функциональной активностью щитовидной железы. Это несоответствие между уровнем тироидстимулирующих иммуноглобулинов в крови и функциональным состоянием щитовидной железы, вероятно, можно объяснить наличием иммуноглобулинов, оказывающих как стимулирующее действие на функцию щитовидной железы, так и не обладающих такими свойствами. По этим свойствам антитела к рецептору ТТГ можно разделить на два типа: стимулирующие аденилатциклазу и не стимулирующие, которые, взаимодействуя со щитовидной железой, блокируют рецептор, и такая щитовидная железа становится рефрактерной к действию ТТГ. Такой тип антител (ТТГ-ингибирующий или ТТГ-антагонистический тип) приводит к снижению биосинтеза тироидных гормонов и развитию гипотироза.

При диффузном токсическом зобе и особенно при аутоиммунном тироидите в щитовидной железе выявляется лимфоидная инфильтрация. Лимфоциты и плазматические клетки продуцируют антитела, часть которых взаимодействует с рецептором ТТГ, а возможно, и с другими структурами мембраны и лишь после этого – с рецепторами к ТТГ. Только часть образовавшихся антител попадает в лимфатическое и кровяное русло. Выявляются они различными методами исследования (см. выше).

Тироидстимулирующие иммуноглобулины принадлежат к классу G. При обработке протеолитическими ферментами этих антител удалось установить, какая часть молекулы отвечает за связывание ТТГ с рецепторами и какая – за стимулирующее действие на щитовидную железу.

К настоящему времени антиген, к которому при диффузном токсическом зобе образуются тироидстимулирующие антитела, не установлен. Однако показано, что образование тироидстимулирующих иммуноглобулинов лимфоцитами, взятыми от больных с диффузным токсическим зобом, стимулируется гомогенатами нормальной щитовидной железы человека.

Таким образом, наличие в сыворотке крови больных различных тироидстимулирующих иммуноглобулинов не объясняет полностью патогенез диффузного токсического зоба. Надо полагать, что в механизме его развития, помимо гуморального иммунитета, большое место занимают нарушения клеточно-опосредованного иммунитета.

Установлено, что при диффузном токсическом зобе значительно снижена супрессорная активность мононуклеарных клеток периферической крови, подобно тому, как это имеет место у больных системной красной волчанкой. У больных аутоиммунным тироидитом и раком щитовидной железы супрессорная функция лимфоцитов не была изменена по сравнению с группой практически здоровых лиц. Сниженная супрессорная функция лимфоцитов у больных с диффузным токсическим зобом не восстанавливается до уровня, наблюдаемого в группе практически здоровых лиц даже после достижения у них эутироидного состояния в результате применения тиростатических препаратов. Эта сниженная активность Т-супрессоров является врожденным специфическим нарушением у лиц, предрасположенных к развитию этого заболевания.

В соответствии с теорией Вольпе (1978), аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тироидит, диффузный токсический зоб) развиваются в организме, имеющем дефект в системе “иммунологического выживания”. В этих условиях выживают и пролиферируют Т-лимфоциты, возникающие в результате спонтанной мутации и обладающие способностью реагировать с органоспецифическими антигенами (антигены щитовидной железы), т.е. появляются форбидные (“запрещенные”) клоны Т-лимфоцитов. Это обусловлено снижением другой субпопуляции Т-лимфоцитов Т-супрессоров, количество которых у больных диффузным токсическим зобом снижено. Некоторые из этих Т-лимфоцитов ведут себя как Т-помощники (хельперы) и, взаимодействуя с В-лимфоцитами, способствуют образованию ими органоспецифических антител. В одном случае такие подтипы Т- и В-лимфоцитов вовлечены в образование иммуноглобулинов, не оказывающих стимулирующего влияния на функцию щитовидной железы (аутоиммунный тироидит), в другом – в образование иммуноглобулинов, способных оказывать такое действие (диффузный токсический зоб).

Кроме того, Т-лимфоциты могут непосредственно участвовать в цитотоксических процессах (цитотоксические Т-лимфоциты) или продуцировать низкомолекулярные вещества – лимфокины, опосредующие иммунный ответ, например, фактор, подавляющий миграцию лейкоцитов, секретируемый Т-лимфоцитами при условии повторного контакта их с антигеном, к которому ранее эти лимфоциты были сенсибилизированы. К лимфокинам относятся также и другие специфические белки: интерлейкины, интерферон, фактор некроза опухолей, которые принимают, как показано исследованиями последних лет, непосредственное участие в механизмах иммунного ответа.

Иммуноглобулины сыворотки крови больных с диффузным токсическим зобом и офтальмопатией могут вызывать у экспериментальных животных экзофтальм в отличие от иммуноглобулинов больных, у которых диффузный токсический зоб протекает без офтальмопатии (R. Stienne и соавт., 1976). Эти и другие данные послужили основанием для вывода о том, что диффузный токсический зоб и аутоиммунная (отечная) офтальмопатия являются двумя различными аутоиммунными заболеваниями, которые могут развиваться у одного и того же больного. Кроме того, антиген щитовидной железы больных диффузным токсическим зобом и антиген из ретроорбитальных мыщц больных офтальмопатией в случае применения их в пробе на угнетение (ингибицию) миграции лейкоцитов проявляют себя по-разному.

Образующийся на мембране тироцита комплекс антиген-антитело-комплемент обладает цитотоксическими свойствами, что приводит к повреждению щитовидной железы. Клетки-убийцы (киллеры, К-клетки), взаимодействуя с клетками-мишенями, которые прореагировали с иммуноглобулинами, осуществляют деструкцию этих клеток. Возникает как бы замкнутая патологическая цепная реакция, конечным результатом которой является в одном случае диффузный токсический зоб, в другом – аутоиммунный тироидит. Роль аутоиммунных механизмов в развитии диффузного токсического зоба подтверждается сочетанием заболевания с носительством антигенов HLA-B8 и HLA-Dw3 иHLA-DR3, которые располагаются на шестой хромосоме рядом с геном, отвечающим за иммунореактивность организма.

Проведенные к настоящему времени многочисленные исследования по уточнению механизма патогенеза диффузного токсического зоба позволили получить данные, проливающие свет на патогенез диффузного токсического зоба, которые объясняют лишь отдельные звенья, но не весь механизм образования антител к рецептору ТТГ.

Как отмечалось выше, наличие врожденной недостаточности антигенспецифических Т-супрессоров создает нарушение равновесия между субпопуляциями Т-лимфоцитов и условия, при которых происходит нерегулируемый синтез тироидстимулирующих антител. Этому способствует нарушенная реакция угнетения миграции макрофагов и лимфоцитов, наблюдаемая у больных диффузным токсическим зобом.

A. Weetman и соавт. (1985) cчитают, что первичный дефект имеется в тироцитах, способнх экспрессировать антигены II класса (HLA-DR), активируя таким образом Т-хельперы с последующим образованием тироидстимулирующих антител. Однако не исключено, что экспрессия генов HLA-DR является вторичной в ответ на образование лимфоцитами интерлейкина-2.

Еще в 1974 г. N.K. Jerne и соавт. высказали предположение о том, что первичное наличие антител (иммуноглобулинов) к антигенам щитовидной железы приводит к инициации образования вторичных антител – антиидиотипических антител, которые комплексируются с рецептором ТТГ и оказывают стимулирующее влияние на функцию щитовидной железы. Такие антиидиотипические антитела, комплексируясь с рецептором ТТГ, опосредуют (осуществляют) связывание как ТТГ, так и тироидстимулирующих антител.

Инициации образования антител к рецептору ТТГ могут способствовать некоторые бактерии, в частности, Yersinia enterocolitica, которая обладает способностью специфически комплексироваться с ТТГ (M. Weiss и соавт. 1983). Было показано, что помимо Yersinia enterocolitica, другие бактерии, например, микоплазма (J. Sack и соавт. 1989), также имеют белковую структуру (ТТГ-подобный рецептор), которая способна комплексироваться с ТТГ, что и инициирует образование антител к рецептору ТТГ. Не исключено, что перечисленные бактерии способны взаимодействовать с ТТГ рецептором и инициировать образование соответствующих антител лишь при участии макрофагов и лимфокинов, секретируемых этими макрофагами.

В литературе, посвященной диффузному токсическому зобу, неоднократно подчеркивалась роль психической травмы, эмоционального стресса в развитии заболевания. Многолетние наблюдения позволили В. Г. Баранову (1977) сформулировать представление о нейроциркуляторной дистонии как предстадии диффузного токсического зоба. Нейроциркуляторная или вегетососудистая дистония является самостоятельным заболеванием, имеет ряд симптомов (раздражительность, общую слабость, быструю утомляемость, сердцебиение и др.), которые присутствуют при легком тиротоксикозе. Однако патогенетически это два самостоятельных заболевания. Более того, проведенные в различных странах эпидемиологические исследования не подтверждают того, что эмоциональный стресс может играть этиологическую роль в развитии диффузного токсического зоба.

И все же следует иметь в виду, что при стрессе повышается секреция гормонов мозгового вещества надпочечников (адреналин и норадреналин), которые, как известно, увеличивают скорость синтеза и секреции тироидных гормонов. С другой стороны, стресс активирует гипоталамо-гипофизарную систему, усиливает секрецию кортизола, ТТГ, что может служить триггером – пусковым моментом в механизме развития диффузного токсического зоба. По мнению большинства исследователей, эмоциональный стресс участвует в развитии диффузного токсического зоба путем влияния на иммунную систему организма. Установлено, что эмоциональный стресс приводит к атрофии вилочковой железы, снижает образование антител, уменьшает концентрацию интерферона в сыворотке крови, повышает предрасположенность к инфекционным заболеваниям, увеличивает частоту аутоиммунных заболеваний и рака.

Симпатическая нервная система, имеющая адренергические рецепторы на капиллярах, тесно соприкасающихся с мембранами фолликулов щитовидной железы, может принимать участие в изменении биогенных аминов или изменять отдельные белки, являющиеся компонентами мембраны. В организме с нарушенной иммунной системой такие повторные изменения могут вызывать различные аутоиммунные реакции.

Нельзя исключить роль различных вирусов, которые, взаимодействуя с белками мембраны тироцита и образуя иммунные комплексы, могут стимулировать синтез антител к макрокомплексу “вирус-антитела к нему-мембрана тироцита” или, нарушая структуру белка отдельных участков мембраны, изменяют таким образом ее антигенные свойства. Выше отмечалась роль микоплазмы и Yersinia enterocolitica в инициации образования антител к рецептору ТТГ. И в том, и в другом случае вирус или бактерии являются триггером аутоиммунной реакции. Патогенез диффузного токсического зоба представлен на схеме 23.

Клиническая картина. Больные с диффузным токсическим зобом предъявляют жалобы на общую слабость, повышенную раздражительность, нервозность и легкую возбудимость, нарушение сна, иногда бессонницу, потливость, плохую переносимость повышенной температуры окружающей среды, сердцебиения, иногда боли в области сердца колющего или сжимающего характера, повышенный аппетит и, несмотря на это, похудание, диарею.

Щитовидная железа диффузно увеличена, но степень ее увеличения часто не соответствует тяжести заболевания. Как правило, у мужчин при выраженной клинической форме диффузного токсического зоба щитовидная железа увеличена незначительно, пальпируется с трудом, так как увеличение происходит в основном за счет боковых долей железы, которые плотно прилегают к трахее. В большинстве случаев железа диффузно увеличена до II-III степени, плотная при пальпации, что может создавать впечатление узлового зоба, особенно при несимметричном ее увеличении. Кровоснабжение железы повышено, и при надавливании на нее фонендоскопом прослушивается систолический шум.

Существует несколько классификаций степени увеличения щитовидной железы. В нашей стране широко применяется классификация, предложенная О. В Николаевым в 1955 г. и незначительно модифицированная в последующем (О. В. Николаев, 1966). В соответствии с этим различают:

0-щитовидная железа не пальпируется;

I степень – пальпаторно определяется увеличение перешейка щитовидной железы;

II степень – пальпаторно определяются увеличенные боковые доли щитовидной железы;

III степень – визуально определяется увеличение щитовидной железы (“толстая шея”);

IV степень – значительное увеличение щитовидной железы (зоб ясно виден);

V степень – зоб огромных размеров.

I и II степень относят к увеличению щитовидной железы, а III-V степень увеличения щитовидной железы является собственно зобом.

Наряду с этим до последнего времени применялась и классификация, предложенная ВОЗ. В соответствии с этой классификацией различают следующие степени увеличения щитовидной железы: 0-щитовидная железа не пальпируется; Iа-щитовидная железа отчетливо пальпируется, но визуально не определяется; Iб-щитовидная железа пальпируется и определяется визуально в положении с запрокинутой головой; II-щитовидная железа определяется визуально при нормальном положении головы; III- зоб виден на расстоянии; IV- очень большой зоб.

В 1992 г. эта классификация была пересмотрена и предложено различать: 0 – зоб не виден и не пальпируется; I степень – на шее пальпируется образование, соответствующее увеличенной щитовидной железе, смещаемое при глотании, но не видимое при нормальном положении шеи; при этом в щитовидной железе может пальпироваться один или несколько узлов, даже при неувеличенной щитовидной железе; II степень – щитовидная железа пальпируется и отчетливо видна при нормальном положении головы.

Развитие клинических признаков диффузного токсического зоба связано с избыточной секрецией тироидных гормонов и их влиянием на различные органы и ткани, в частности, с повышением образования тепла (калоригенное действие), увеличением потребления кислорода, что отчасти связано с разобщением окислительного фосфорилирования. Большинство эффектов избытка тироидных гормонов опосредуется через симпатическую нервную систему: тахикардия, тремор пальцев рук, языка, всего туловища (симптом телеграфного столба), потливость, раздражительность, чувство беспокойства и страха.

Нарушения сердечно-сосудистой деятельности проявляются в виде тахикардии (пульс даже в период ночного сна более 80 в минуту), повышения систолического и снижения диастолического артериального давления (увеличение пульсового давления), приступов мерцательной аритмии, появления ее постоянной формы с развитием сердечной недостаточности. Тоны сердца громкие, на верхушке сердца прослушивается систолический шум. Сосуды кожи расширены (компенсаторная реакция для отдачи тепла), в связи с чем она теплая на ощупь, влажная. Помимо этого, на коже у некоторых больных выявляется витилиго, гиперпигментация складок кожи, особенно в местах трения (шея, поясница, локоть и др.), крапивница, следы расчесов (зуд кожи, особенно при присоединении поражения печени), на коже головы – алопеция (локальное выпадение волос). Сердечно-сосудистые изменения обусловлены действием избытка тироидных гормонов на сердечную мышцу, что приводит к нарушению многих внутриклеточных процессов (разобщение окислительного фосфорилирования и др.), формированию синдрома тиротоксического сердца.

При обследовании на ЭКГ, помимо синусовой тахикардии, может выявляться синусовая аритмия, высокий вольтаж зубцов, ускорение или замедление предсердно-желудочковой проводимости, отрицательный или двухфазный зубец Т, мерцательная аритмия.

У лиц пожилого возраста тиротоксикоз может проявляться исключительно приступами мерцательной аритмии, что представляет определенную трудность для диагностики заболевания. В межприступный период у таких больных общее состояние остается удовлетворительным и число сердечных сокращений может быть в пределах нормы. При этом клинические проявления сердечной недостаточности плохо поддаются лечению препаратами наперстянки. Исследование функции щитовидной железы, определение уровня тироидных гормонов в крови, проведение пробы с тиролиберином или угнетением с Т3 помогает своевременной диагностике диффузного токсического зоба у лиц старшего и пожилого возраста.

Повышенное образование тепла вследствие повышения обмена веществ под влиянием тироидных гормонов приводит к повышению температуры тела: больные отмечают постоянное чувство жара, ночью спят под одной простыней (симптом простыни).

Отмечается повышенный аппетит (у лиц пожилого возраста аппетит может быть снижен), жажда, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, диарея, умеренное увеличение печени, а в некоторых случаях даже незначительно выраженная желтуха. При обследовании выявляются повышение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови и избыточная задержка сульфобромфталеина. Больные худеют. В тяжелых случаях не только исчезает подкожный жировой слой, но и уменьшается объем мышц. Развивается мышечная слабость как следствие не только изменения мышц (катаболизм белка), но и поражения периферической нервной системы. При этом заболевании выявляется слабость мышц проксимальных отделов конечностей (тиротоксическая миопатия). Сравнительно редко развивается тиротоксический периодический паралич, который может продолжаться от нескольких минут до нескольких часов и даже дней. Более часто это состояние встречается у японских и китайских больных, страдающих диффузным токсическим зобом. В патогенезе его определенная роль отводится снижению концентрации калия в сыворотке крови. Прием препаратов калия иногда приводит к прерыванию этих симптомов и предупреждает появление новых приступов.

Глубокие сухожильные рефлексы повышены, выявляются тремор вытянутых пальцев рук, гиперкинезия (суетливость), у детей – хореоподобные подергивания. Иногда тремор рук настолько выражен, что больным с трудом удается застегнуть пуговицы, изменяется почерк и характерен симптом “блюдца” (при нахождении в руке пустой чашки на блюдце издается дребезжащий звук как результат мелкого тремора кистей рук).

Под влиянием тироидных гормонов наблюдаются изменения в костной системе. У детей происходит ускорение роста. Катаболическое действие гормонов приводит к потере белка костной ткани (матрица кости), что проявляется остеопорозом. Боли в области спины и в костях имеют “остеопоротическое” происхождение.

Нарушения функции ЦНС проявляются раздражительностью, беспокойством, повышенной возбудимостью, лабильностью настроения, потерей способности концентрировать внимание (больной переключается с одной мысли на другую), расстройства сна, иногда депрессия и даже психические реакции. Истинные психозы встречаются редко.

Нарушения функции половых желез проявляются в виде олиго- или аменореи, снижением фертильности. У мужчин появляется гинекомастия как следствие нарушения обмена половых гормонов в печени и изменения соотношения эстрогенов и андрогенов. Снижаются либидо и потенция. Кроме того, проведенные нами исследования (М.И. Балаболкин и Т.В Мохорт, 1983) показали, что у больных диффузным токсическим зобом имеется гиперпролактинемия, которая коррелирует с нарушениями функции половых желез.

Жажда и полиурия могут быть симптомами диабета в том случае, если у больного до заболевания была нарушена толерантность к глюкозе, а избыток тироидных гормонов способствует декомпенсации углеводного обмена вплоть до развития явного сахарного диабета.

При диффузном токсическом зобе в большинстве случаев имеются характерные изменения (блеск глаз и др.) со стороны глаз. Глазные щели расширены, что создает впечатление гневного, удивленного или испуганного взгляда. Широко расширенные глазные щели часто создают впечатление наличия экзофтальма. Однако экзофтальм характерен для офтальмопатии, которая нередко сочетается с диффузным токсическим зобом. Характерно редкое мигание (симптом Штельвага), пигментация век (симптом Еллинека), как правило, при длительном и тяжелом течении заболевания.

При взгляде вниз между верхним веком и радужной оболочкой появляется участок склеры (симптом Грефе). При взгляде вверх также обнаруживается участок склеры между нижним веком и радужкой (симптом Кохера). Нарушение конвергенции глазных яблок (симптом Мебиуса). При взгляде прямо иногда выявляется полоска склеры между верхним веком и радужной оболочкой (симптом Дельримпля). Развитие этих симптомов связано с усилением тонуса гладких мышечных волокон, участвующих в поднимании верхнего века, которые иннервируются симпатической нервной системой.

Аутоиммунная офтальмопатия – самостоятельное аутоиммунное заболевание, представляющее собой комплексное поражение тканей орбиты и сопровождающееся инфильтрацией, отеком и пролиферацией ретробульбарных мышц, клетчатки и соединительной ткани. В течение десятков лет офтальмопатия описывалась под названием отечного экзофтальма, злокачественного экзофтальма, нейродистрофического экзофтальма, орбитопатии, эндокринного экзофтальма, тиротоксического экзофтальма и др. Различные приведенные названия отражают попытку связать патогенез офтальмопатии с перечисленными состояниями. Лишь в последние годы удалось получить убедительные доказательства в пользу аутоиммунного генеза офтальмопатии. Аутоиммунная офтальмопатия может встречаться как самостоятельное, независимое от тиротоксикоза заболевание, в сочетании с диффузным токсическим зобом или с претибиальной микседемой. Описаны многочисленные сочетания аутоиммунной офтальмопатии с аутоиммунным тироидитом, протекающим с нормальной или пониженной функцией щитовидной железы. По данным различных авторов, частота аутоиммунной офтальмопатии в сочетании с диффузным токсическим зобом составляет от 5 до 20%. Применение для диагностики аутоиммунной офтальмопатии УЗИ, компьютерной или МР-томографии показало, что аутоиммунная офтальмопатия в различной степени ее проявления встречается более часто, чем считалось раньше, и ее распространенность составляет до 40-50% у больных, страдающих диффузным токсическим зобом.

Аутоиммунная офтальмопатия чаще встречается у мужчин, причем у лиц белой расы она встречается, по данным различных авторов, в 4-6 раз чаще, чем у азиатских индейцев, проживающих в тех же районах. Показано, что использование радиоактивного йода для лечения диффузного токсического зоба удваивает частоту развития аутоиммунной офтальмопатии, в то время как хирургическое лечение или медикаментозная терапия диффузного токсического зоба не являются факторами риска развития аутоиммунной офтальмопатии. Аутоиммунную офтальмопатию следует отличать от глазных симптомов, описанных выше и являющихся частью синдрома тиротоксикоза.

Характерным для аутоиммунной офтальмопатии является наличие экзофтальма и кроме этого больные предъявляют характерные жалобы на боли в глазных яблоках, ощущение “песка в глазах”, слезотечение, светобоязнь. Постоянно выявляются отечность век, инъекция сосудов склеры и новообразование сосудов (плохой прогностический признак). Как правило, экзофтальм при аутоиммунной офтальмопатии несколько асимметричный, может быть односторонним, сочетается с отеком, инфильтрацией век и конъюнктивитом (рис 20, см. вклейку). Отсутствует параллелизм в течении диффузного токсического зоба и офтальмопатии.

В норме протрузия глазного яблока составляет 16-19 мм. Различают три степени офтальмопатии, при которых протрузия глазного яблока увеличивается на 3-4 мм, 5-7 мм и свыше 8 мм соответственно. Американская ассоциация по заболеваниям щитовидной железы предлагает изменения глаз при диффузном токсическом зобе подразделять на следующие классы: “0” – отсутствие каких- либо изменений; 1-й класс – только ретракция верхнего века, которая достаточно выражена при наличии тиротоксикоза и спонтанно исчезает при эутироидном состоянии; 2-й класс – к указанным выше изменениям присоединяется отек мягких тканей (периорбитальный отек), иногда с отеком и покраснением конъюнктивы; 3-й класс – к перечисленным симптомам присоединяется экзофтальм и протрузия глазного яблока увеличивается на 3-4 мм; 4-й класс – увеличение протрузии глазного яблока на 5-7 мм по сравнению с нормой и вовлечение в воспалительный патологический процесс глазных мышц; 5-й класс – из-за выраженного экзофтальма в патологический процесс вовлекается роговица (кератит); 6-й класс – из-за изменений на глазном дне и вовлечения в процесс зрительного нерва наблюдается снижение остроты зрения.

Таким образом, в последней классификации к собственно офтальмопатии следует отнести классы 3-6, тогда как классы 0-2 следует относить к глазным симптомам тиротоксикоза.

При значительной офтальмопатии (III степени) глазные яблоки выступают из орбит, веки и конъюнктива отечны, воспалены, развивается кератит вследствие постоянного высыхания роговицы и ее изъязвления, что может приводить к развитию “бельма” и снижению зрения вплоть до полной слепоты.

Изменения при аутоиммунной офтальмопатии преимущественно наблюдаются в мышцах глазницы, а также в слезных железах и ретробульбарной жировой клетчатке. Вовлекаются в патологических процесс все структурные элементы орбиты. Выявляется местная лимфатическая инфильтрация и интерстициальный отек, особенно мышц, объем которых увеличивается в 7-10 раз по сравнению с нормой. Увеличение вследствие этого объема орбиты приводит к появлению экзофтальма. Изменения в начальном периоде развития офтальмопатии характеризуются преимущественно явлениями инфильтрации перечисленных тканей, а при длительном течении аутоиммунной офтальмопатии в пораженных тканях развиваются уже необратимые явления фиброза. Последний приводит к ограничению движений глазного яблока, прогрессированию экзофтальма, ухудшению зрения вследствие венозного застоя в сосудах сетчатки.

Описаны случаи окклюзии центральной вены сетчатки, нейропатия глазного нерва, а также потеря зрения вследствие механического сдавления глазного нерва отечной, увеличенной в объеме ретробульбарной клетчаткой. В.И. Мазуров и др. (1991) при обследовании с помощью компьютерной томографии выявили несколько вариантов патологических изменений в орбите: а) преимущественное увеличение объема глазодвигательных мышц, б) преимущественное увеличение объема ретробульбарной клетчатки, названное ими смешанный тип изменений, при котором выявляется увеличение почти в одинаковой степени и мышц, и клетчатки. Обследование орбит с помощью УЗИ выявляет увеличение протяженности ретробульбарного пространства, утолщение прямых глазодвигательных мышц и увеличение их акустической плотности. Ю.Т. Фишкина (1985) подчеркивает, что основным эхографическим признаком, отличающим стадию фиброза от инфильтративной стадии, является значительное увеличение акустической плотности мышц глаза. Повышенное ретробульбарное давление в результате лимфоидной инфильтрации, накопления жидкости и отека ретроорбитальных и ретробульбарных тканей не только приводит к выталкиванию глазного яблока из глазницы – экзофтальму, но и является причиной сдавления зрительного нерва с потерей зрения и может вызвать тромбоз вен сетчатки. Изменения в глазных мышцах приводят к диплопии.

Аутоиммунные механизмы развития офтальмопатии подтверждены многочисленными исследованиями. В мышцах глаза и ретробульбарной клетчатке имеет место характерная для аутоиммунных процессов инфильтрация CD4+ и CD8+ лимфоцитами и макрофагами. На фибробластах из тканей орбит выявляется экспрессия генов HLA II класса. Аутоактивированные лимфоциты CD4+ и СD8+ с участием макрофагов и различных цитокинов (g-интерферон, интерлейкин-1, фактор некроза опухолей, b-трансформирующий фактор роста, факторы, активирующие рост и функцию фибробластов, и др.) стимулируют местные фибробласты, которые усиливают синтез гликозамингликанов, являющихся гидрофобными структурами, что и способствует мощному отеку и увеличению объема тканей орбиты. Последние способствуют местной гипоксии, которая в свою очередь усиливает синтез гликозаминогликанов.

Роль клеточно-опосредованного и гуморального иммунитета в развитии аутоиммунной офтальмопатии неодинакова и зависит от профиля секретируемых цитокинов. Методом цепной полимеразной реакции McLachlan и. соавт. (1994) установили наличие 2 типов Т-хельперов в орбитальных тканях при диффузном токсическом зобе. Т-хельперы I типа секретируют g-интерферон, а Т-хельперы II типа – интерлейкин-4 и 5. Интерлейкин-10 в незначительных количествах секретируется Т-хельперами обоих типов. В патогенезе офтальмопатии, по мнению авторов, ключевая роль принадлежит интерлейкину-4, а не g-интерферону.

Пролиферация активированных Т-лимфоцитов стимулирует гуморальный иммунитет и образование антител к мышцам глазницы и фибробластам орбитальных тканей. Выявляются антитела к антигену с мол. м. 55, 64 и 95 кДа. При офтальмопатии, сочетающейся с диффузным токсическим зобом, в мышцах глаза, эндотелиальных и интерстициальных клетках выявляется экспрессия генов HLA-DR, но преимущественно гена белка-70 температурного шока.

Исследованиями последних лет установлено, что одним из антигенов, к которому образуются антитела при аутоиммунной офтальмопатии, является рецептор к ТТГ. Так, H. Burch и соавт. (1994), используя антисыворотку к высокоиммунной части рецептора ТТГ человека (последовательность аминокислот 352-367), идентифицировали методом иммуноблотинга несколько белков с мол. м. 95, 71 и 18 кДа, участвующих в патогенезе аутоиммунной офтальмопатии, сочетающейся с диффузным токсическим зобом. Другая группа исследователей (R. Pascke и соавт., 1994) в ретроорбитальных мышцах, фибробластах, мононуклеарных клетках крови обнаружили транскрипты рецептора ТТГ. Более того, имело место образование гликозаминогликанов в культуре фибробластов под влиянием бычьего ТТГ, тогда как рекомбинантный ТТГ человека, даже в высокой концентрации, не стимулировал синтез гликозаминогликанов. Высказано предположение о наличии в орбиталных тканях лишь экстраклеточной части рецептора к ТТГ, который проявляет свойства нефункционального аутоантигена. Эти данные соответствуют результатам других исследований, в которых показано, что фибробласты содержат РНК, кодирующую внеклеточный домен рецептора ТТГ, и что при аутоиммунной офтальмопатии удалось обнаружить точечную мутацию, ведущую к замене треонина на пролин в экстраклеточном домене рецептора ТТГ (R.S. Bahn и соавт., 1993; A. Feliciello и соавт., 1993; R. Bahn и соавт. 1994). Такой мутантный рецептор к ТТГ, выявляемый в фибробластах при офтальмопатии и претибиальной микседеме, сочетающейся с диффузным токсическим зобом, может иметь, по мнению авторов, уникальные иммуногенетические свойства и участвовать в патогенезе аутоиммунной офтальмопатии. Этот аутоантиген фибробластов может распознаваться лимфоцитами, направленными против рецептора ТТГ при диффузном токсическом зобе. Последующая инфильтрация тканей орбиты активированными цитокинпродуцирующими лимфоцитами сопровождается, вероятнее всего, избыточным синтезом гликозаминогликанов и дополнительной пролиферацией фибробластов и вовлеченных в процесс тканей.

Претибиальная (локальная) микедема является также самостоятельным аутоиммунным заболеванием и встречается при диффузном токсическом зобе значительно реже (не более 4% популяции больных диффузным токсическим зобом), чем аутоиммунная офтальмопатия. Термин претибиальная микседема не соответствует современному взгляду на патогенез и развитие этой патологии. Некоторые авторы обозначают эти поражения кожных покровов как “дермопатия”. С нашей точки зрения, правильнее обозначать такие изменения кожных покровов как “аутоиммунная дермопатия”, которая почти всегда сочетается с наличием офтальмопатии. Как правило, поражается кожа передней поверхности голени, она становится отечной, утолщенной, с выступающими волосяными фолликулами, пурпурно-красного цвета и напоминает кожу апельсина (рис. 20, б). Действительно, наиболее часто аутоиммунная дермопатия проявляется поражением кожи передней поверхности голени. Однако такие же поражения встречаются на коже тыльной поверхности и пальцах кисти. Поражение часто сопровождается значительной эритемой и зудом. Гистологически в периферическом слое кожи обнаруживаются отек, повышенная инфильтрация мукополисахаридами и избыточное количество муцина, которое как бы “расщепляет” пучки коллагена на отдельные коллагеновые волокна. Иногда аутоиммунная дермопатия, так же как и аутоиммунная офтальмопатия, возникает через 4-20 мес. после лечения диффузного токсического зоба радиоактивным йодом.

 

Офтальмопатия (а) и претибиальная микседема (б) при диффузном токсическом зобе.

 

Офтальмопатия (а) и претибиальная микседема (б) при диффузном токсическом зобе.

 

Офтальмопатия (а) и претибиальная микседема (б) при диффузном токсическом зобе.

 

Офтальмопатия (а) и претибиальная микседема (б) при диффузном токсическом зобе.

 

 

Рис 20. Офтальмопатия (а) и претибиальная микседема (б) при диффузном токсическом зобе.

Акропатия – характерные изменения (отечность мягких тканей и подлежащих костных тканей в области кистей фаланги пальцев, кости запястья). На рентгенограммах выявляются субпериостальные образования костной ткани, которые выглядят, как пузыри мыльной пены. Эти изменения обычно сочетаются с тиротоксикозом, офтальмопатией и претибиальной микседемой. При отсутствии последних диагноз акропатии затруднителен и в таких случаях необходима дифференциальная диагностика между акромегалией, легочной гипертрофической остеоартропатией. Для подтверждения диагноза акропатии необходимо сканирование пораженной области после внутривенного введения 99mТс-пирофосфата. Вовлеченные в процесс мягкие и костные ткани почти избирательно поглощают, как и участки поражения претибиальной микседемы, указанный изотоп.

Особенностью клинического течения диффузного токсического зоба у детей и подростков является, как правило, отсутствие классических признаков заболевания и офтальмопатии. Сравнительно редко диффузный токсический зоб встречается у детей дошкольного возраста, тогда как частота заболевания увеличивается в подростковом возрасте, причем у девочек диффузный токсический зоб встречается в 5-7 раз чаще, чем у мальчиков. Такие больные предъявляют жалобы на повышенную утомляемость и общую слабость, снижение способности в концентрации внимания. Подростки начинают плохо учиться, пропускают школу, наблюдаются изменения в поведении. У девочек позже, чем обычно, появляются менархе и устанавливается менструальный цикл. Щитовидная железа не достигает в большинстве случаев размеров, наблюдаемых при диффузном токсическом зобе у взрослых. Клиническое и лабораторное обследование больных в таких случаях позволяет своевременно диагностировать заболевание и проводить необходимую терапию.

В.Г. Баранов (1977) предлагает следующие критерии для оценки степени тяжести тиротоксикоза. Тиротоксикоз I степени сопровождается нерезко выраженной симптоматикой, пульс не более 100 в минуту, основной обмен не превышает +30%, признаков нарушения функции других органов и систем нет. Для тиротоксикоза II степени характерны отчетливо выраженная симптоматика при значительной потере массы тела, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, тахикардия 100-120 в минуту с эпизодами нарушения ритма, основной обмен от +30 до 60%. При тиротоксикозе III степени (висцеропатическая форма, которая без лечения может прогрессировать в кахексическую форму) наблюдаются выраженный дефицит массы тела, тахикардия свыше 120 в минуту, нередко мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, поражение печени, основной обмен превышает +60%.

Большую опасность для жизни представляет тиротоксический криз, который встречается у 0,02 – 0,05% больных и обычно развивается под влиянием провоцирующих факторов. Среди них на первом месте стоит травма (хирургическое вмешательство на щитовидной железе или других органах, грубая пальпация щитовидной железы), непроходимость кишечника, психическая травма, инфаркт миокарда. Диабетический кетоацидоз, эмоциональный стресс, прием избыточного количества йода у лиц, проживающих в условиях йодной недостаточности, интеркуррентные инфекции (часто пневмония), беременность, роды, радиойодтерапия. Тиротоксический криз чаще возникает при диффузном токсическом зобе, чем при других формах тиротоксикоза. Он почти исключительно встречается у женщин с диффузным токсическим зобом, чаще в теплое время года (лето) и в 70% случаев развивается остро.

Основное место в патогенезе тиротоксического криза отводится тироидным гормонам. Выше указывалось, что грубая пальпация, операция на щитовидной железе, психические травмы играют провоцирующую, “запускающую” роль в развитии тиротоксического криза, особенно у нелеченных или нерегулярно принимающих тиростатические препараты больных. Под влиянием перечисленных моментов происходит внутритироидальное высвобождение гормонов и поступление их в кровь. В некоторых случаях тироидные гормоны высвобождаются из связанного с белками (тироксинсвязывающий глобулин и др.) крови состояния под влиянием приема лекарств (салицилаты, клофибрат и др.), которые конкурируют с тироидными гормонами за связь с этими белками, особенно после окончания приема тиростатических препаратов.

В большинстве случаев при тиротоксическом кризе или в начале его развития выявляется повышение содержания Т3 и Т4 в сыворотке крови. Однако нет полной корреляции между уровнем тироидных гормонов в крови и степенью выраженности клинических проявлений тиротоксикоза. Это связано, вероятно, с тем, что внеклеточный уровень тироидных гормонов не соответствует их внутриклеточному содержанию. Установлено, что тироксин в связанной форме с транстиретином комплексируется мембранами клеток и Т4 транспортируется внутрь мембраны, где происходит его конверсия в Т3, а последний поступает лишь после этого во внеклеточное пространство и в кровь или внутрь клеток. Не исключено, что при тиротоксическом кризе блокируется поступление образовавшегося в толще мембраны клетки Т3 в кровь, вследствие чего он далее транспортируется только к ядру и митохондриям клетки.

Избыток тироидных гормонов вызывает усиление катаболизма и ускорение окислительных процессов внутри клетки. Снижается масса тела больного, быстро расходуются источники энергии – уменьшается содержание гликогена и жира в печени. Катаболизм белков мышц сопровождается резкой мышечной слабостью. Повышение окислительных процессов на периферии (окисление жиров, углеводов и в последнюю очередь белков), с одной стороны, требует постоянного достаточного количества кислорода, а с другой – образуется избыточное количество тепловой энергии, которая вызывает гипертермию, иногда до 400С. Наблюдаемые при этом тахикардия, тахипноэ, повышение систолического объема крови и систолическая артериальная гипертензия являются до известной степени компенсаторными реакциями для удовлетворения повышенной потребности периферических тканей в кислороде и рассредоточения образовавшейся тепловой энергии. Кроме того, тироидные гормоны могут оказывать прямое токсическое влияние на сердечную мышцу.

Эти факторы приводят к развитию сердечно-сосудистой недостаточности и мерцательной аритмии. Избыточное количество тироидных гормонов в крови вызывает нарушения функции ЦНС и желудочно-кишечного тракта.

Диффузный токсический зоб сопровождается повышением скорости обмена кортикостероидов в организме, усилением их распада, выведения и преимущественным образованием менее активных соединений. В результате при этом заболевании развивается относительная надпочечниковая недостаточность, которая усиливается при тиротоксическом кризе.

Кроме того, при тиротоксикозе вообще, а особенно при тиротоксическом кризе наблюдается активирование калликреин-кининовой системы, что проявляется резким повышением содержания брадикинина, кининогена, активности кининаз и других компонентов системы. Эти нарушения приводят к выраженным расстройствам микроциркуляции, развитию необратимой гипотензии и коллапса, которые являются неотъемлемой частью клинической картины финальной стадии тиротоксического криза.

Клиника тиротоксического криза сопровождается резким нарушением функции ряда систем и органов, в частности ЦНС, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной, гипоталамо-гипофизарно-надпочесниковой, а также печени и почек. Выражены психическое и двигательное беспокойство вплоть до острого психоза или, наоборот, сонливость (реже), дезориентация и даже коматозное состояние, высокая температура (выше 380С), удушье, боли в области сердца, тахикардия, достигающая 150 в минуту, иногда мерцательная аритмия. У пожилых больных повышение температуры может быть лишь незначительным. Частота сердечных сокращений, как правило, не соответствует повышению температуры, т.е. превышает таковую, наблюдаемую при гипертермии другой этиологии (инфекция и т. п.). Кожа горячая, гиперемирована, влажная от профузного пота, с гиперпигментацией складок. Боли в животе, сопровождающиеся тошнотой, диареей, иногда желтухой и редко картиной острого живота. Часто гепатомегалия, особенно при сердечно-сосудистой недостаточности. Увеличивается минутный объем и происходит перераспределение крови от внутренних органов на периферию для рассредоточения образующейся в избыточном количестве тепловой энергии. Нарушение функции печени может быть следствием такого перераспределения крови. Пульсовое давление и оксигенация венозной крови увеличиваются. Вследствие этого увеличивается клиренс как эндогенных гормонов, так и различных лекарственных препаратов, что необходимо иметь в виду при проведении терапии. При тиротоксическом кризе повышается чувствительность к b-адренергическим агонистам. Указанное диктует необходимость проведения мониторирования показателей сердечно-сосудистой деятельности при лечении тиротоксического криза.

Выраженность психоневрологических симптомов тиротоксического криза имеет и прогностическое значение, так как прогрессирующая спутанность сознания, потеря ориентировки, заторможенность являются предвестниками тиротоксической комы, почти всегда заканчивающейся летально.

Неблагоприятным прогностическим признаком при тиротоксическом кризе служит желтуха, появление которой указывает на угрозу печеночной недостаточности.

Самым опасным осложнением тиротоксического криза является сердечно-сосудистая недостаточность. Дистрофия миокарда и снижение его функциональных резервов, развивающиеся при диффузном токсическом зобе, усугубляются гипоксией, выраженными метаболическими и микроциркуляторными нарушениями в течении тиротоксического криза. В этой связи около половины летальных исходов при тиротоксическом кризе связано с развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности.

В период тиротоксического криза наблюдается дальнейшее повышение содержания общего и свободного Т3 и Т4 в сыворотке крови, однако их определение не требуется для подтверждения тиротоксического криза. Большее значение имеет определение функции печени, почек и содержание электролитов в сыворотке крови. Восстановление нормального водно-электролитного баланса в период лечения является обязательным условием успешной терапии тиротоксического криза.

Диагноз и дифференциальная диагностика. Диагноз диффузного токсического зоба основывается на результатах клинического обследования и подтверждается лабораторными данными. Необходимо отметить, что в поликлинических условиях чаще встречается гипердиагностика диффузного токсического зоба, и нередко среди лиц, поступающих в отделения эндокринологии с таким диагнозом, выявляются больные с неврастенией, нарушениями психики, нейроциркуляторной дистонией. Если у больного с диффузным токсическим зобом кисть теплая и влажная, то у больного неврастенией – холодная, влажная от липкого пота.

Похудание может наблюдаться при обоих состояниях, однако при нейроциркуляторной дистонии, как правило, умеренное снижение веса сопровождается снижением аппетита, при диффузном токсическом зобе аппетит не только не снижен, но повышен. Несмотря на значительно больший прием пищи у больных диффузным токсическим зобом снижение веса прогрессирует. Тахикардия исчезает в покое. В качестве теста для проведения дифференциальной диагностики рекомендуется простая, но реливантная процедура, заключающаяся в следующем. У больного в два часа ночи необходимо посчитать пульс. При нейроциркуляторной дистонии его частота будет ниже 80 ударов в минуту, а у больного диффузным токсическим зобом – свыше 80. Артериальное давление часто пониженное, но может быть в норме и умеренно повышенным. При этом пульсовое давление в обычных пределах, тогда как при диффузном токсичесом зобе повышено. Повышение основного обмена до высоких цифр встречается при диффузном токсическом зобе, причем уровень холестерина в сыворотке крови у этих больных, как правило, снижен, тогда как при неврастении как основной обмен, так и содержание холестерина в сыворотке крови в пределах нормы.

Близкая клиническая симптоматика (помимо диффузного токсического зоба и нейроциркуляторной дистонии – раздражительность, эмоциональная неустойчивость, плохой сон, плаксивость, чувство жара, повышенная плаксивость) имеет место при климактерическом неврозе. Если нейроциркуляторная дистония встречается чаще у лиц молодого возраста, то невроз климактерического периода у лиц после прекращения менструального цикла (обычно 45-50 лет). Вместо характерного снижения массы тела – его повышение. Чувство “жара” не постоянно, а характерные “приливы”, длящиеся несколько секунд или минут и сменяющиеся иногда чувством зябкости. Помимо различия в клинической картине, при лабораторном обследовании выявляется достоверная разница в содержании тироидных гормонов в сыворотке крови.

В некоторых случаях при диффузном токсическом зобе имеется выраженная атрофия мышц, что необходимо дифференцировать от неврологических заболеваний, сопровождающихся миопатией.

Исключительно редко встречается тиротоксический периодический паралич, развивающийся спонтанно и внезапно и сопровождающийся почти полной обездвиженностью. При этом всегда имеет место гипокалиемия. Тиротоксический паралич можно предупредить введением препаратов калия и b-блокаторов.

У лиц пожилого возраста (чаще женщин) диффузный токсический зоб может протекать под маской сердечно-сосудистых заболеваний (тахикардия с признаками сердечной недостаточности, нарушение ритма по типу мерцательной (предсердной) аритмии, которая резистентна к лечению препаратами дигиталиса). Повышенная раздражительность, нервозность и лабильность, столь характерная для лиц сравнительно молодого возраста, у них отсутствует. Чаще имеет место апатия, сонливость, что обычно расценивается как сенильные (возрастные) проявления. Снижение массы тела у больных пожилого возраста наблюдается на фоне сниженного аппетита, что часто диктует необходимость исключения патологии желудочно-кишечного тракта. Гастроскопия и другие исследования, проводимые до компенсации тиротоксикоза, могут способствовать резкому ухудшению состояния больного. Следует иметь в виду, что умеренные клинические признаки тиротоксикоза у пожилых больных могут наблюдаться при раке щитовидной железы и его метастазах. Поэтому при увеличенной щитовидной железе, неоднородности ее строения, выявляемого на УЗИ или сканировании, необходимо также проводить биопсию.

Большое диагностическое значение имеет исследование содержания гормонов щитовидной железы в крови (общий и свободный Т4, Т3, тироксинсвязывающие белки). У больных с диффузным токсическим зобом уровень Т4 и Т3 в сыворотке крови повышен. Необходимо иметь в виду, что увеличение общего тироксина в сыворотке крови еще не является свидетельством повышения функции щитовидной железы. Встречается так называемый синдром повышенного содержания тироксинсвязывающего белка (семейная дисальбуминемичекая гипертироксинемия), для которого характерна высокая концентрация общего Т4 и тироксинсвязывающих белков (преимущественно альбумина) при нормальном показателе свободного Т4, Т3 и ТТГ. Это наследственное заболевание, и у многих родственников таких лиц повышенный уровень Т4 при отсутствии клинических признаков тиротоксикоза сочетается с соответствующим увеличением концентрации тироксинсвязывающих белков. Данная патология наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой.

Кроме того, повышение уровня Т4 и Т3 в сыворотке крови встречается при синдроме резистентности к тироидным гормонам как доминантный признак, и данная патология связана с нарушением взаимодействия гормона с клеточными рецепторами.

В некоторых случаях выявляется нормальная концентрация Т4 и избыточное содержание Т3 в сыворотке крови – так называемый Т3-токсикоз, клиническая картина которого не отличается от таковой обычного тиротоксикоза.

Необходимо отличать так называемый йод-базедов феномен – состояние, при котором клиническая картина тиротоксикоза развивается в случае применения препаратов йода в больших дозах, в том числе у лиц, находящихся в йоддефицитных районах. Развитие тиротоксикоза в этих случаях связывают с тем, что гиперплазированная щитовидная железа, которая постоянно встречается при йодной недостаточности, продолжает поглощать йод, как и ранее, хотя йодная недостаточность ликвидирована. Это в свою очередь приводит к избыточной секреции тироидных гормонов. Кроме того, нельзя исключить и другую возможность, когда в период йодной недостаточности наряду с диффузной гиперплазией имеются узлы, которые в условиях недостатка йода никак себя не проявляют, а при достаточном количестве йода начинают функционировать автономно, избыточно продуцируя тироидные гормоны.

Для диагностики диффузного токсического зоба широко используются радионуклидные методы исследования. Радиодиагностика выявляет повышенное поглощение радиоактивного йода, так же как и 99mТс. Наряду с определением поглощения радиоактивного йода проводится сканирование щитовидной железы (рис. 21, см. вклейку), которое можно сочетать с пробой с трийодтиронином. Угнетение поглощения радиоактивного йода после приема Т3 исключает диагноз диффузного токсического зоба. Проведение пробы с трийодтиронином может привести (особенно у лиц пожилого возраста) к развитию сердечной недостаточности при наличии скрытой ИБС. В настоящее время вместо этого теста широко применяется проба с тиролиберином, которую можно проводить беременным. Нормальный ответ секреции ТТГ на введение тиролиберина исключает диагноз диффузного токсического зоба, тогда как при его наличии повышения уровня ТТГ в сыворотке крови не происходит. При проведении пробы с тиролиберином следует иметь в виду, что некоторые фармакологические препараты (альдактон, сульпирид и др.), не меняя базальный уровень Т4, Т3 и ТТГ в сыворотке крови, резко повышают ответ ТТГ на введение тиролибеина. Это связано с модуляцией рецепторов тиротрофов к тиролибеину или изменением гормонорецепторного взаимодействия Т3 в гипофизе.

Сравнительно редко причиной тиротоксикоза является тиротропинома – аденома передней доли гипофиза, продуцирующая ТТГ. Клиническая картина не отличается от таковой при диффузном токсическом зобе. При обследовании выявляется наряду с повышенными цифрами общего и свободного Т4 и Т3 высокий уровень ТТГ в сыворотке крови, который при диффузном токсическом зобе изредка в норме или чаще снижен.

Для дифференциальной диагностики диффузного токсического зоба и тиротоксической аденомы щитовидной железы необходимо сканирование как до, так и после стимуляции ТТГ. Наличие тироидстимулирующих антител свидетельствует о диффузном токсическом зобе, а отсутствие – о тиротоксической аденоме.

Тиротоксикоз, обычно легкой или средней тяжести, может быть при послеродовом, “безболезненном” или подостром тироидите, при которых низкое или неопределяемое содержание ТТГ в сыворотке крови сочетается с повышенным уровнем тироидных гормонов.

Обязательно необходима дифференциальная диагностика диффузного токсического зоба и тиротоксической фазы аутоиммунного тироидита. При аутоиммунном тироидите щитовидная железа диффузно увеличенна и при пальпации ощущается неравномерность ее плотности, в то время как при диффузном токсическом зобе она более эластична и одинаковой плотности. Тиротоксикоз при аутоиммунном тироидите легкой или в крайнем случае средней тяжести. Различно и время проявления клинической картины тиротоксикоза. При аутоиммунном тироидите более длителен анамнез, тогда как при диффузном токсическом зобе развернутая клиническая картина проявляется в течение более короткого периода. Однако антитела к тироглобулину и к тироидной пероксидазе выявляются как при диффузном токсическом зобе, так и при аутоиммунном тироидите, для которого характерен гипотироз даже после небольшого периода, в течение которого отмечалась невыраженная картине умеренного тиротоксикоза.

Диагностика аутоиммунной офтальмопатии при отсутствии тиротоксикоза представляет определенные трудности. Антитела к тироглобулину и к тироидной пероксидазе выявляются у 70-75% больных с офтальмопатией, и титр их значительно выше, чем у больных с диффузным токсическим зобом. При одностороннем экзофтальме необходимо исключить опухоль, кисту, эхинококк ретроорбитальной области. Для диагностических целей применяется ультросонография (УЗИ) или компьютерная томография, реже венография.

Выше указывалось, что претибиальная микседема чаще встречается в сочетании с диффузным токсическим зобом и офтальмопатией. При претибиальной микседеме титр ЛАТС-фактора, как и других тироидстимулирующих антител в сыворотке крови, повышен. Область кожи, пораженная претибиальной микседемой, концентрирует 99mТс-пирофосфат в большом количестве.

Лечение. Терапия диффузного токсического зоба комплексная. Больной должен получать полноценное питание с достоточным количеством витаминов и микроэлементов. Необходимо восстановить нормальный сон и с этой целью целесообразно использовать различные седативные препараты. При выборе последних следует иметь в виду, что барбитураты ускоряют метаболизм тироксина и, следовательно, такие препараты, как фенобарбитал, помимо седативного эффекта, будут снижать уровень тироидных гормонов в крови.

Для лечения диффузного токсического зоба применяются тиростатические препараты, препараты йода, комбинация седативных препаратов и b-блокаторов, радиоактивный йод, хирургическое вмешательство. При тиротоксикозе легкой степени проводят лечение йодом в сочетании с b-блокаторами и седативными препаратами. Йодиды применяются для предоперационной подготовки по поводу тиротоксикоза, а также вместе с антитироидными препаратами для терапии тиротоксического криза. Традиционно для этой цели используется раствор Люголя или насыщенный раствор йодида калия, который назначают в дозе от 1 до 10 капель в день. Люголевский раствор готовят по следующей прописи: Kalii iodati 2,0; Iodi puri 1,0; Aq. destill. ad 30,0. В 5 каплях раствора содержится 180 мг йодидов.

Эффект терапевтических доз йодида (180-200 мг в день) проявляется уже через 2-3 недели: снижается уровень Т4 и Т3 в сыворотке крови, повышается реакция ТТГ на введение тиролиберина. Препараты йода тормозят биосинтез тироидных гормонов, при этом нарушается способность щитовидной железы поглощать из крови неорганический йод и снижается секреция Т4 и Т3. Кроме того, уменьшается чувствительность железы к стимулирующему действию ТТГ, а при диффузном токсическом зобе – к влиянию тироидстимулирующих антител. Следует иметь в виду, что длительное использование препаратов йода может вести к усилению тиротоксикоза.

В таких случаях целесообразнее применять различные b-блокаторы (индерал, анаприлин, обзидан, атенолол, альпренолол, метопролол) по 40-60 мг в сутки, но доза в случае необходимости может быть увеличена до 100-120 мг в сутки. b-Блокаторы уменьшают силу и частоту сердечных сокращений, блокируют положительный хронотропный и инотропный эффект катехоламинов. За счет замедления синусового ритма, уменьшения и исчезновения экстрасистолии, снижения АД и ударного объема b-блокаторы значительно уменьшают гиперфункцию тиротоксического сердца. Несмотря на отдельные публикации о положительном эффекте b-блокаторов в качестве монотерапии при диффузном токсическом зобе, такая терапия как самостоятельный метод лечения в настоящее время не рекомендуется. При внезапной отмене b-блокаторов могут наблюдаться явления усиления функции симпато-адреналовой системы (тремор, потливость, раздражительность, слабость, сердцебиение), что диктует необходимость постепенной (в течение 3-5 дней) отмены b-блокаторов.

b-Адренергический механизм опосредует только часть сопровождающих тиротоксикоз вегетативных и висцеральных расстройств и прямо не связан с выраженными метаболическими нарушениями (в том числе с расстройствами тканевого дыхания), которые во многом определяют тяжесть состояния. Вместе с тем клиническая практика показала, что фармакодинамический эффект b-блокаторов при тиротоксикозе выражен больше, чем можно было бы ожидать, исходя из представлений о механизме их действия. Как теперь установлено, они уменьшают периферическую конверсию тироксина в трийодтиронин, благодаря чему уже через 1 ч после введения b-блокаторов концентрация Т3 в крови снижается. Следует иметь в виду, что b-блокаторы и другие симпатолитики не являются средством этиотропного лечения и должны использоваться только как дополнительная патогенетическая терапия. Показано также применение резерпина по 0,1 мг 2-3 раза в день.

Клинический эффект приема йодидов – не только снижение и ликвидация явлений тиротоксикоза, но и уменьшение размеров, плотности и кровоснабжения щитовидной железы. У лиц, ранее лечившихся радиоактивным йодом или подвергавшихся хирургическому вмешательству, при этой терапии могут развиваться даже явления гипотироза.

В последние годы значительное распространение получило применение йодидов в виде иподата натрия (ораграфин или телепак), который, помимо прямого ингибирующего влияния на функцию щитовидной железы, снижает скорость образования Т3 из Т4. Препарат назначают в дозе 1 г в день и уже через 10-14 дней может наблюдаться восстановление эутироидного состояния.

Перхлорат калия, который поглощается щитовидной железой и конкурирует с йодом за связывание с йодконцентрирующей системой щитовидной железы и тем самым блокирует поглощение йода щитовидной железой, может применяться в период предоперационной подготовки в суточной дозе 600-800 мг. В настоящее время применяется крайне редко.

Препараты лития в виде карбоната лития в суточной дозе 900-1500 мг с успехом используются для лечения диффузного токсического зоба. Литий стабилизирует мембраны и тем самым снижает стимулирующее действие ТТГ и тироидстимулирующих антител на щитовидную железу, уменьшая высвобождение гормонов из щитовидной железы, что приводит к уменьшению концентрации Т4 и Т3 в сыворотке крови. По скорости снижения клинических проявлений тиротоксикоза препараты лития сравнимы с препаратами йода. В отличие от йода препараты лития снижают скорость метаболизма тироидных гормонов. В этой связи карбонат лития применяется в комбинации с тиростатическими препаратами при необходимости быстро ликвидировать тиротоксикоз, а препараты йода не могут быть использованы из-за высокой к ним чувствительности. Карбонат лития может быть использован при диффузном токсическом зобе в качестве монотерапии. Эутироидное состояние достигается быстро, но через 3-4 месяца щитовидная железа “выскальзывает” из-под влияния ионов лития с рецидивом клинических проявлений тиротоксикоза. Применяя терапевтические дозы препаратов лития, при которых концентрация лития в крови не должна превышать 1 мэкв/л, необходимо иметь в виду возможность появления признаков его токсического действия (тошнота, рвота, нарушение сердечной деятельности, судороги и даже кома). Поэтому лечение карбонатом лития следует проводить под контролем его содержания в крови.

Из методов консервативной терапии широко применяется лечение тиростатическими препаратами, среди которых наиболее распространены производные имидазола (мерказолил, карбимазол, метимазол) и тиоурацила (пропилтиоурацил).

Мерказолил блокирует образование тироидных гормонов на уровне органофикации и взаимодействия моно- и дийодтирозина, а также тормозит йодирование тирозиновых остатков тироглобулина. Пропилтиоурацил ингибирует, как и мерказолил, образование тироидных гормонов путем снижения активности пероксидазы и образования йодтиронинов из йодтирозинов. Кроме того, пропилтиоурацил подавляет монодейодирование тироксина на периферии и его конверсию в Т3. Как известно, дейодирование происходит только в микросомальной фракции клеток, и ферментная система, катализирующая эту реакцию, состоит из дейодиназы-5, дейодирующей Т4 с переходом его в Т3, и дейодиназы-5, дейодирующей Т4 с переходом его в об. Т3. Поэтому эффект действия от использования пропилтиоурацила наступает быстрее, чем при применении мерказолила.

Лечение пропилтиоурацилом начинают с суточной дозы 300-600 мг (по 100-150 мг каждые 6 ч) и по достижении эутироидного состояния (обычно через 2-3 недели) доза препарата снижается до 200-400 мг (обычно на 1/3 от исходной) с постепенным ее уменьшением каждые 2-2,5 недели до поддерживающих доз – 50-100 мг в сутки.

Мерказолил назначают в дозе 40-60 мг (при легком тиротоксикозе – 30 мг). Указанная суточная доза должна быть разделена на 4 приема (каждые 6 ч). Обычно такая доза 2-3,5 нед. приводит к уменьшению симптомов тиротксикоза, масса тела больных увеличивается. С момента наступления эутироидного состояния доза антитироидных препаратов постепенно снижается (мерказолила до 5-10 мг в день). Прием поддерживающих доз антитироидных препаратов продолжается до 1-1,5 лет. Преждевременная отмена препарата приводит к рецидиву тиротоксикоза и необходимости назначать вновь высокие дозы антитироидных препаратов.

При длительном приеме тиростатических препаратов вследствие длительного и значительного (ниже нижней границы нормы) снижения уровня тироидных гормонов в крови и при условии восстановления функции обратной связи (гипофиз-щитовидная железа) усиливается секреция ТТГ, что приводит к стимуляции (гиперплазии) щитовидной железы и увеличению ее размеров (струмогенное действие). Для предупреждения такого действия антитироидных препаратов рекомендуется прием небольших доз тироидных гормонов (0,05-0,1 мкг тироксина в день), причем дозу тироксина подбирают так, чтобы состояние больного оставалось эутироидным.

В ряде публикаций показано, что при комбинированном применении тиростатиков с тироксином cнижается (до 35%) частота рецидивов диффузного токсического зоба по сравнению с больными, у которых терапия в течение 18 месяцев проводилась только тиростатиками. B. McIver и соавт. (1996) обследовали и лечили 111 больных с диффузным токсическим зобом, которые в течение первого месяца получали 40 мг карбимазола (аналог мерказолила), а после рандомизации больных разделили на две группы: монотерапия карбимазолом (первая группа – 52 больных) и комбинированная терапия – карбимазол +L-тироксин (вторая группа – 59 больных). Доза тироксина вначале составляла 100 мкг в сутки, а затем подбиралась индивидуально и поддерживалась на уровне, необходимом для ингибирования секреции ТТГ. В течение 18 месяцев терапии концентрация тироидстимулирующих антител снижалась с 23,4±28,4 до 3,4 ±7,3 ЕД/л (первая группа) и 30,6±35,0 до 5,3±12,1 ЕД/л (вторая группа). У 8 больных первой группы наблюдался рецидив диффузного токсического зоба через 6±4 мес после окончания терапии. У такого же числа больных (8 человек), получавших комбинированную терапию (вторая группа), наблюдался рецидив диффузного токсического зоба через 7±4 мес после окончания терапии. Эти данные убедительно показывают, что комбинированная терапия (карбимазол + тироксин) не снижает частоту рецидива диффузного токсического зоба.

Кроме того, в последние годы были опубликованы сообщения японских авторов об одинаковой терапевтической эффективности малых (10 мг) и больших (40 мг) доз тиростатических препаратов при лечении диффузного токсического зоба. С целью подтверждения этих данных было проведено многоцентровое (15 европейских клиник) исследование, в котором 251 больной получал 10 мг, а 258 больных – 40 мг метимазола. У больных определяли содержание тироидстимулирующих антител, тироидных гормонов, ТТГ и оценивали состояние щитовидной железы. Через 3 недели от начала лечения эутироидное состояние при больших дозах метимазола отмечалось у 65% больных по сравнению с 42% больных, получавших малые дозы препарата. Еще через 3 недели (6 недель от начала лечения) эутироидное состояние наблюдалось у 93 и у 78% соответственно. Через 12 недель от начала терапии клинические признаки тиротоксикоза присутствовали у 0,5% больных, получавших 40 мг, и у 4% больных, получавших 10 мг препарата. Результаты исследования убедительно показали преимущество больших доз тиротстатичеких препаратов в начальной фазе диффузного токсического зоба.

Об эффективности антитироидной терапии можно судить по содержанию общего и свободного Т4 и Т3, количеству тироксинсвязывающих белков. В период лечения необходимо учитывать, что в этих условиях щитовидная железа больше секретирует Т3, чем Т4, поэтому уровень Т4 при эутироидном состоянии может быть даже несколько снижен или находиться на низшей границе нормы. Больные, находящиеся на терапии тиростатиками, должны быть через каждые 3-4 мес обследованы (мониторинг веса, АД, пульс, определение свободного Т4, Т3, тироидстимулирующих антител). После окончания медикаментозного лечения больные должны находиться еще в течение 2-3 лет под диспансерным наблюдением.

В комплексной терапии диффузного токсического зоба показано применение иммуномодуляторов (декарис, Т-активин). Проведенные нами совместно с Н.А. Петуниной исследования показали, что иммуномодуляторы способствуют более быстрой нормализации функции щитовидной железы и восстановлению нарушенной функции иммунной системы. Это положительное влияние более выражено у Т-активина. Под влиянием декариса улучшение показателей иммунной системы наблюдалось лишь у лиц молодого возраста, тогда как у больных старше 60 лет прием декариса сопровождался ухудшением показателей функции иммунной системы. Поэтому Т-активин является препаратом выбора. Его назначают в виде 0,01% раствора в инъекциях по 1 мл в течение 5 дней (подряд или лучше на 1, 3, 5, 7, 11-й день). Курсы лечения повторяются 4-5 раз с интервалами в 3-4 недели. Декарис применяется по 150 мг 5 дней. Повторные курсы проводятся через 2-3 нед 2-4 раза.

Объективным контролем эффективности проводимого лечения (помимо клинической картины) является определение уровня Т3, Т4, тироидстимулирующих антител в крови, и снижение концентрации этих антител является хорошим прогностическим показателем, позволяющим надеяться на успех консервативного лечения. Такие же данные можно получить при проведении пробы с угнетением трийодтиронином или пробы с тиролиберином. Положительные результаты этих проб показывают, что функция щитовидной железы “ускользает” из-под влияния тироидстимулирующих антител (т.е. развивается иммунологическая ремиссия) и нормализуется функция системы гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа. Если, несмотря на длительную антитироидную терапию (1-1,5 года), уровень тироидстимулирующих антител в сыворотке крови не снижается или проба с угнетением Т3 или тиролиберином отрицательная, дальнейшее продолжение консервативной терапии можно считать бесперспективным и рекомендовать в этих случаях хирургическое вмешательство или лечение радиоактивным йодом (по показаниям). Клиническая ремиссия диффузного токсического зоба, которая наступает сравнительно быстро под влиянием лечения антитироидными препаратами, должна перейти в иммунологическую ремиссию. Только в этом случае можно говорить о полном излечении диффузного токсического зоба. В противном случае наблюдаются рецидивы заболевания и необходимость использования альтернативных методов лечения. Длительное время был непонятен механизм воздействия тиростатиков на иммунную систему. Лишь в последние годы были получены данные, проливающие свет на эти вопросы. S. Nagataki и K. Eguchi (1992) и A. Weetman и соавт. (1992) показали, что антитироидные препараты снижают образование интерлейкина-1 и интерлейкина-6 в тироцитах. Оба цитокина участвуют в патогенезе аутоиммунных процессов в щитовидной железе посредством стимуляции интратироидных Т-лимфоцитов и участия в различных воспалительных эффектах в щитовидной железе, а также стимуляции В-лимфоцитов – продуцентов антител. Таким образом, прерывается порочный круг, поддерживающий аутоиммунные и процессы аутоагрессии в щитовидной железе.

Терапия антитироидными препаратами может в некоторых случаях сопровождаться побочными явлениями, к которым относится зуд и кожная сыпь, сравнительно быстро исчезающие при приеме антигистаминных препаратов. Реже встречается гранулоцитопения и даже агранулоцитоз (по данным различных авторов, от 0,02 до 0,3%), при наличии которых проводимое лечение следует прервать и использовать альтернативные методы лечения. Описаны также и другие осложнения медикаментозной терапии (артралгия, холестатический гепатит, некроз печени, невриты и выпадение волос). Некоторые авторы считают, что выпадение волос, умеренная лейкопения и артралгия являются не следствием побочного действия тиростатиков, а симптомами нормализации нарушенной до этого функции щитовидной железы. Перечисленные побочные явления чаще встречаются при применении производных тиоурацила. Производные имидазола (мерказолил, метимазол и карбимазол) являются более безопасными препаратами. Тем не менее больные до начала терапии тиростатиками должны быть предупреждены о возможных побочных явлениях и необходимости проведения общего анализа крови, особенно в период использования максимальных доз препарата, а также немедленно обращаться за медицинской помощью к лечащему врачу при появлении болей в горле или фурункулеза, воспалении слизистых, повышении температуры.

Хирургическое лечение показано при тиротоксикозе тяжелой степени, большом увеличении щитовидной железы, при наличии аллергических и других реакций к антитироидным препаратам, отсутствии эффекта от консервативной терапии, в том числе при тиротоксикозе у детей и беременных. Производится субтотальная субфасциальная резекция щитовидной железы по О.В. Николаеву, техника которой детально описана во многих руководствах по эндокринологии.

В период подготовки к операции больному проводят антитироидную терапию до возможно максимального снятия симптомов тиротоксикоза. Для предупреждения большой кровопотери во время операции (кровоточивость паренхимы поджелудочной железы) в течение 2 нед. рекомендуется прием препаратов йода, которые не только снижают клинические проявления тиротоксикоза, но и уменьшают кровоснабжение щитовидной железы. Назначение препаратов йода сочетают с b-блокаторами, прием которых необходимо продолжить и в послеоперационном периоде.

Недопустима отмена антитироидной терапии у больных тиротоксикозом. Прежде всего это относится к b-блокаторам, резкая отмена которых особенно опасна у больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца, поскольку в таких случаях часто развивается острая ишемия миокарда. Кроме того, возможно развитие острой надпочечниковой недостаточности у больных тиротоксикозом после резекции щитовидной железы, если предоперационная подготовка включала применение глюкокортикоидов и b-блокаторов. С целью профилактики послеоперационного тиротоксического криза рекомендуется продолжить тиростатическую медикаментозную терапию в течение 7-8 дней после субтотальной резекции щитовидной железы по поводу тиротоксикоза.

После тироидэктомии могут развиваться ранние осложнения (кровотечение, которое может вызвать асфиксию; парез возвратного нерва) и поздние (гипотироз, гипопаратироз). Возможен рецидив диффузного токсического зоба.

Лечение радиоактивным йодом показано в следующих случаях: при отсутствии эффекта от консервативной терапии, проводимой в течение длительного времени, наличии небольшого диффузного увеличения щитовидной железы у больного старше 40 лет; при рецидиве диффузного токсического зоба после хирургического вмешательства; при диффузном токсическом зобе, протекающем с выраженной сердечно-сосудистой недостаточностью, которая не позволяет проводить длительный курс антитироидной терапии или осуществить хирургическое лечение.

Для этих целей используется 131I, причем щитовидная железа больных, подвергающихся этому виду терапии, должна хорошо поглощать радиоактивный йод, что определяется предварительной радиойоддиагностикой. Лечебная доза радиоактивного йода зависит не только от способности железы поглощать йод, но и от ее размеров и массы, которые определяют с помощью сканирования. Проводился сравнительный анализ результатов облучения щитовидной железы 131I в лечебных дозах 6000-7000 рад (грей-Гр) и 3500 Гр. Среди 326 больных, получивших 131I в дозе 7000 Гр, частота гипотироза через 7 лет после лечения составила около 40%, тогда как при дозах 3500 Гр – лишь 8-9%. Большинство исследователей считают, что терапевтические дозы 131I 3000-4000 Гр должны быть оптимальными для большинства больных, тогда как в некоторых случаях (тяжелый тиротоксикоз с проявлениями сердечно-сосудистой недостаточности) эти дозы могут быть увеличены до 5000-6000 Гр.

Лечение диффузного токсического зоба при беременности. Диффузный токсический зоб часто сопровождается нарушением менструального цикла, и беременность при тиротоксикозе средней и тяжелой степени тяжести наступает редко. В случае наличия беременности при лечении возникают дополнительные трудности по сохранению жизни плода, особенно в тех случаях, когда беременность желанна. При неконтролируемом тиротоксикозе большая вероятность спонтанного прерывания беременности. Поэтому лечение необходимо проводить так, чтобы на протяжении всей беременности поддерживалось эутироидное состояние при наименьших дозах антитироидных препаратов.

Применение любых лекарственных препаратов нежелательно в течение I триместра беременности (возможность их тератогенного действия). Поэтому при тиротоксикозе легкой степени антитироидные препараты можно не назначать. Следует подчеркнуть, что беременность сама по себе оказывает положительное влияние на течение диффузного токсического зоба, что проявляется в необходимости снижения дозы или даже отмены антитироидных препаратов в III триместре беременности. В случае необходимости использования тиростатиков предпочтение следует отдать пропилтиоурацилу, который меньше проходит через плаценту по сравнению с мерказолилом. Однако можно применять и препараты группы имидазола. Лечение тиростатиками проводят максимально низкими дозами и терапию рекомендуется начинать пропилтиоурацилом в суточной дозе 300-450 мг, а мерказолилом (карбимазолом или тиамазолом) в дозе 15-20 мг в день. По достижении эутироидного состояния доза тиростатиков снижается – пропилтиоурацила до 50-150 мг, а мерказолила – до 5-15 мг в день.

При тяжелой форме тиротоксикоза оперативное лечение лучше всего провести во II триместре, так как в I нежелательно из-за возможности спонтанного аборта, а в III триместре – из-за возможности индуцирования преждевременных родов.

Препараты йода для лечения тиротоксикоза при беременности не рекомендуются из-за развития возможности струмы у новорожденного. b-блокаторы можно использовать только в первые месяцы беременности, так как в последующем они способствуют задержке роста плода, вызывают брадикардию.

Особое внимание необходимо уделить послеродовому периоду, когда обычно усиливаются клинические проявления тиротоксикоза. Поэтому медикаментозная терапия не только не должна быть прервана, а наоборот усилена по сравнению с III триместром беременности.

У новорожденного могут выявляться признаки тиротоксикоза, которые носят кратковременный характер и обусловлены трансплацентарным переходом тироидстимулирующих антител. Как правило, тиротоксикоз не требует специфической терапии и через 2-3 недели (период полужизни иммунноглобулина составляет около 20 дней) проходит без лечения. При выраженных проявлениях тиротоксикоза (значительная тахикардия, повышенная возбудимость, значительная потеря массы тела, превышающая физиологическую) назначается симптоматическая терапия. Тиростатики, как правило, не применяются.

Лечение тиротоксического криза начинают с введения больших доз тиростатических препаратов и желательно пропилтиоурацила в связи с тем, что, помимо блокады биосинтеза гормонов щитовидной железы, препарат оказывает и периферическое действие, уменьшая конверсию Т4 в Т3. Первоначальные дозы составляют 600-800 мг; далее препарат вводят по 300-400 мг каждые 6 ч. Первоначальная ударная доза мерказолила 60-80 мг и далее по 30 мг каждые 6-8 ч. Если больной не может принять препарат per os, его вводят через назогастральный зонд или в свечах по 25 мг каждые 6 ч.

Препараты йода вводят не раньше чем через 1-2 часа после начала лечения тиростатиками; в противном случае происходит накопление йода в щитовидной железе, что после снижения дозы тиростатических препаратов вызывает усиление синтеза тироидных гормонов. Йодистые препараты вводят внутривенно: по 10 мл 10% раствора йодида натрия или по 1 мл раствора Люголя каждые 8 ч либо дают per os по 30-50 капель один раз в день или по 8-10 капель каждые 8 ч. Препараты йода, так же как и тиростатики, блокируют процессы органификации йода, т.е. образование МИТ и ДИТ, а также снижают биосинтез тироглобулина и угнетают реабсорбцию коллоида и последующее высвобождение из него Т3 и Т4.

Водорастворимые препараты глюкокортикоидов (ацетат кортизола, сукцинат гидрокортизона по 200-400 мг в сутки) вводят внутривенно. В случае их отсутствия можно применять дексаметазон по 2-2,5 мг 4 раза в день или эквивалентные дозы других препаратов. Глюкокортикоиды, помимо влияния на сердечно-сосудистую систему, уменьшают периферическую конверсию Т4 в Т3 и высвобождение тироидных гормонов из щитовидной железы.

Для ингибирования активности калликреин-кининовой системы с целью профилактики и терапии тиротоксического криза рекомендуется введение ингибитора протеаз трасилола или контрикала в дозе 40000 ЕД в 500 мл изотонического раствора хлорида натрия в виде внутривенной инфузии.

Наряду с перечисленными препаратами при тиротоксическом кризе применяются адреноблокаторы и в первую очередь b-адреноблокаторы (индерал, обзидан, анаприлин), которые вводят внутривенно медленно по 1-2 мг каждые 3-4 ч. В случае применения per os доза препарата должна быть увеличена до 20-60 мг каждые 4-8 ч. У больных с наличием (или указанием в анамнезе) симптомов бронхиальной астмы следует применять селективные b-блокаторы – атенолол или метопролол. Помимо влияния на сердечно-сосудистые и психомоторные проявления тиротоксикоза, b-адреноблокаторы снижают конверсию Т4 в Т3. В случае сохранения на фоне проводимой терапии психомоторного возбуждения показано применение седативных средств и препаратом выбора при этом является фенобарбитал, который помимо непосредственного действия ускоряет метаболизм и инактивацию Т3 и Т4.

Возможно применение резерпина и гуанетидина (исмелин), однако эти препараты вызывают побочные явления в виде артериальной гипотонии, угнетения ЦНС; кроме того, их эффект развивается очень медленно.

В качестве жаропонижающих средств применять ацетилсалициловую кислоту и салицилаты не следует, так как они конкурируют с Т4 и Т3 за связь с тироксинсвязывающими белками крови и повышают уровень свободных Т3 и Т4 в крови. Для этих целей показан ацетаминофен или амидопирин, который наряду с жаропонижающим эффектом ингибирует активность калликреин-кининовой системы.

При сердечно-сосудистой недостаточности применяются препараты дигиталиса, диуретики, кислородотерапия.

В случае отсутствия эффекта от проводимого лечения и при наличии противопоказаний к применению b-адреноблокаторов проводится плазмаферез или гемосорбция, которая позволяет вывести избыток тироидных гормонов из организма.

Наряду с инфузией различных препаратов (йод, кортикостероиды и др.) в случае выраженных микроциркуляторных нарушений производится внутривенная инфузия 5% раствора глюкозы, реополиглюкина, гемодеза, раствора альбумина. Следует обратить большое внимание на необходимость поддержания нормального состояния энергетического, водного обмена, уровня электролитов в течение всего периода лечения.

Лечение офтальмопатии. При сочетании офтальмопатии с тиротоксикозом следует принять активные меры для ликвидации последнего. Некоторые исследователи предпочитают в таких случаях применять лечение радиоактивным йодом или оперативную терапию. Однако клиническая практика показывает, что в некоторых случаях офтальмопатия развивается или усиленно прогрессирует после проведения такой терапии. В большей степени это относится к терапии радиоактивным йодом, поэтому при сочетании диффузного токсического зоба с аутоиммунной офтальмопатией даже при минимальных клинических проявлениях последней проводить радиойодтерапию не следует.

Глазные симптомы диффузного токсического зоба (ретракция век и др.) по мере исчезновения симптомов тиротоксикоза также имеют тенденцию к регрессу. При значительно выраженном экзофтальме особое внимание необходимо уделять профилактике возможной инфекции (глазные капли с антибиотиками). Применение глазных капель, содержащих 5% раствор гуанетидина, уменьшает ретракцию век. Солнцезащитные очки уменьшают светобоязнь, а применение “искусственных слез” позволяет значительно уменьшить сухость глаз.

При офтальмопатии (экзофтальм, хемоз, периорбитальный отек) наряду с лечением тиротоксикоза рекомендуется прием кортикостероидов, например преднизолона, начиная с больших доз (60-100 мг в сутки) и по достижении положительного эффекта (обычно через 2-2,5 недели) постепенное снижение дозы (продолжительность лечения 1,5-3 мес). Результаты некоторых авторов и наш собственный опыт позволяют рекомендовать следующую схему приема преднизолона: 60-65 мг в течение первой недели; 50-55 мг – второй недели; 40-45 мг – третьей недели; 30-35 мг – четвертой недели; 20-25 мг – пятой недели; каждую последующую неделю доза уменьшается на 5 мг до 5 мг в день. Эту минимальную эффективную дозу рекомендуется принимать до окончания лечения (общая продолжительность лечения 2,5-3 мес). В случае если на одной из указанных доз отмечается ухудшение клинического течения офтальмопатии, необходимо дозу увеличить и затем снижать до минимально эффективной. Следует подчеркнуть, что при отмене глюкокортикоидов во избежание синдрома отмены необходимо в течение последней недели преднизолон оставить в дозе 2,5 мг в день или по 5 мг через день.

Если, несмотря на проводимое лечение, развиваются симптомы повышения давления в ретробульбарной области (резкая боль в глазных яблоках, чувство выталкивания глаз из орбит, ухудшение зрения вследствие сдавления глазного нерва), рекомендуется увеличить дозу глюкокортикоидов (иногда до 100 мг в сутки). Показано применение диуретиков и резерпина. Раньше считалось, что для терапии офтальмопатии глюкокортикоиды предпочтительнее вводить ретробульбарно. Приводились убедительные данные и аргументы в пользу ретробульбарного применения глюкокортикоидов. Исследованиями последних лет показано, что эффективность глюкокортикоидов при системном или ретробульбарном применении одинакова (L. DeGroot и соавт., 1995).

Некоторые авторы имеют удовлетворительные результаты при применении следующей схемы приема преднизолона: первые две недели по 100 мг ежедневно, а затем по 100 мг через день в течение до 12 недель и далее постепенное снижение дозы. Nagayama и соавт. (1987) рекомендуют так называемую “пульс-терапию” метилпреднизолоном. Ежедневно в течение трех дней проводится внутривенная медленная (в течение 60 мин) инфузия 1 г метилпреднизолона сукцината натрия. Повторные курсы в случае необходимости повторяются несколько раз с недельными интервалами.

Прием кортикостероидов можно сочетать с рентгенотерапией на область орбит в суммарной дозе 1000-2000 рад (грей-Гр). Рентгенотерапия проводится в течение до 2 недель и разовая доза облучения составляет 1,5-2 Гр. Передняя камера глаза, роговица и хрусталик должны быть защищены от воздействия радиации.

Как правило, под влиянием такой комплексной терапии уменьшаются инъекция сосудов склер, отечность век и протрузия глазных яблок на 1-3 мм. Если на фоне такой терапии офтальмопатия продолжает прогрессировать, рекомендуется декомпрессия глазниц с удалением отечной ретробульбарной клетчатки.

Хороший терапевтический эффект наблюдается при применении плазмафереза. Так, у наблюдаемых нами 4 больных прогрессирование офтальмопатии продолжалось, несмотря на проведенное лечение кортикостероидами, включая ретробульбарное введение дексаметазона и рентгенотерапию на область глазниц. После 3 сеансов плазмафереза (по 1800 мл) течение заболевания стабилизировалось, а затем отмечалась регрессия клинических признаков офтальмопатии. Очевидно, плазмаферез показан в тех случаях, когда терапия глюкокортикоидами и Т-активином не стабилизирует течение офтальмопатии. Плазмаферез должен предшествовать рентгенотерапии.

В.И. Мазуров с сотр. (1993) рекомендуют комплексное лечение в зависимости от степени тяжести аутоиммунной офтальмопатии. С целью профилактики офтальмопатии авторы применяли вольтарен (75 мг в день в течение 2-3 месяцев), дексаметазон по 4 мг ретробульбарно (10-15 инъекций), а при наличии нарушений иммунного статуса – плазмаферез (3 процедуры) с последующим приемом метатрексата по 0,0075 г в неделю в течение 3 мес. При офтальмопатии с вовлечением в процесс ретробульбарной клетчатки к приведенной выше схеме добавляли g-терапию на область орбиты. Положительные результаты получены во всех трех группах обследованных больных.

Необходимо еще раз подчеркнуть, что лечение офтальмопатии следует начинать как можно раньше, так как воспалительные процессы в ретробульбарных мышцах уже через 6-8 месяцев от начала процесса сменяются образованием соединительной ткани и тогда обратное развитие офтальмопатии под влиянием консервативной терапии уже невозможно и остается возможность применения только хирургического лечения.

При претибиальной микседеме местно на пораженную поверхность кожи применяются кортикостероиды (триамцинолоновая, бетаметазоновая, преднизолоновая мази, оксикорт и др.). Отмечено улучшение и после ультрафилетового облучения пораженного участка кожи.

Прогноз. При диффузном токсическом зобе благоприятный. Более чем у 60-70% больных ремиссия наступает под влиянием тиростатической терапии, приема препаратов йода. Часто ремиссия наступает спонтанно или в результате неспецифической терапии. Многочисленные работы, опубликованные в 1920-40 гг., показывают, что под влиянием лечения, которое сейчас можно рассматривать как неспецифическое (санаторно-курортное лечение, физиотерапия, бальнеотерапия и др.), в 80-90% наступала ремиссия. Это можно объяснить опосредованным влиянием (иммуномодулирующее действие) перечисленных факторов на иммунную систему и восстановление иммунно-нейро-гормональных взаимоотношений. Приведенные данные подтверждают положение о возможности спонтанной ремиссии при диффузном токсическом зобе, как и при других аутоиммунных заболеваниях.

ТИРОТОКСИЧЕСКАЯ АДЕНОМА

Тиротоксическая аденома (болезнь Пламмера) – гипертироидное состояние, сопровождающееся высоким уровнем тироидных гормонов в крови и вызванное избыточно функционирующей автономной аденомой (или реже несколькими аденомами) щитовидной железы.

Заболевание в 3-5 раз чаще встречается у женщин в любом возрасте (с небольшим превалированием возраста 40-60 лет), особенно проживающих на территориях в условиях дефицита йода (территории эндемичные по зобу). Нередко токсическая аденома встречается и у детей.

Тиротоксическая аденома, как правило, небольшого размера (около 2-2,5 см в диаметре), тогда как солитарный эутироидный узел всегда больших размеров (4-5 см в диаметре). Особенность функциональной активности тиротоксической аденомы в том, что она избыточно секретирует тироидные гормоны автономно, независимо от секреции ТТГ. Механизм, посредством которого аденома приобретает такую автономность, не полностью понятен. Исследованиями последних лет показано, что способность аденом к повышенной автономной функциональной активности связана с мутацией рецептора к ТТГ. J.Parma и соавт. (1993) в 9 из 11 автономно функционирующих аденом щитовидной железы выявили мутации в 10-м экзоне гена рецептора ТТГ, который кодирует 7 трансмембранных фрагментов и С-терминальный домен рецептора. Две из указанных мутаций определялись в области локализации аланина 623 на гене рецептора ТТГ. Такой “мутированный” рецептор имеет нормальный механизм активирования аденилатциклазы и накопления цАМФ, но теряет способность нормального функционирования фосфолипазы С и соответственно гидролиза фосфатидил инозитол 4,5-бифосфата. В эксперименте было также показано, что трансфекция (перенос) нормального (“дикого или естественного”) рецептора ТТГ в другие клетки организма также повышает накопление цАМФ в этих клетках даже в отсутствие ТТГ. Эти данные частично объясняют возможность автономной функции аденомы щитовидной железы. К настоящему времени идентифицировано 26 активных мутаций в 19 различных участках рецептора ТТГ (S. Dremier и соавт., 1996). Было изучено 18 из 22 автономных гиперфункционирующих аденом и все мутации явились причиной автономной гиперсекреции и тиротоксикоза.

Способность отдельных участков (узлов) щитовидной железы приобретать автономную функцию связана как с негенетическими и наследственными (эпигенетическими) механизмами, включая паракринные и аутокринные регуляторные процессы. Общепризнано, что для развития тиротоксической аденомы и ее автономной деятельности требуется 3-8 лет. Гистологически удаленная аденома состоит из скопления небольших фолликулов, выстланных гиперплазированным эпителием (фолликулярная аденома), и почти никогда не малигнизируется..

Клиническая картина тиротоксической аденомы идентична той, которая характерна для диффузного токсического зоба (снижение массы тела, одышка, сердцебиение, плохая переносимость жары), за исключением более выраженных симптомов поражения сердечно-сосудистой системы и миопатии. В некоторых случаях у женщин пожилого возраста основными жалобами являются сердцебиение и перебои сердечной деятельности – синусовая тахикардия или мерцательная аритмия, одышка, резкая мышечная слабость, приковывающая к постели, сонливость. Глазные симптомы тиротоксикоза могут иметь место, однако офтальмопатия при этом заболевании никогда не встречается.

При обследовании в одной из боковых долей щитовидной железы пальпируется узел, остальная часть железы, как правило, не пальпируется.

Лабораторные исследования чаще подтверждают значительное повышение уровня Т3 в сыворотке крови при умеренно повышенном или нормальном содержании Т4. Некоторые аденомы секретируют йодопротеины, неактивные в гормональном отношении, в связи с чем содержание белковосвязанного йода может быть значительно повышено. Тироидстимулирующие антитела у больных с тиротоксической аденомой не определяются. Радиойоддиагностика, особенно сканирование щитовидной железы, помогает выявить участки, усиленно поглощающие радиоактивный йод (“горячий узел”). Поглощение его другими участками щитовидной железы может быть резко снижено или полностью отсутствует в связи с угнетением секреции ТТГ гипофизом. Пробы с подавлением Т3 и с тиролиберином отрицательные, что свидетельствует об автономно функционирующей аденоме щитовидной железы.

Лечение тиротоксической аденомы хирургическое. При наличии тяжелой формы тиротоксикоза в предоперационном периоде для ликвидации последнего применяют тиростатическую терапию (см.выше). В отдельных случаях (у больных в возрасте старше 40 лет) отдают предпочтение терапии радиоактивным йодом.

МНОГОУЗЛОВОЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ

Тиротоксикоз может развиваться у больных, чаще всего у женщин, у которых многие годы имелся многоузловой эутироидный зоб. Заболевание развивается в возрасте 50-60 лет. Повышенная секреция тироидных гормонов чаще происходит за счет оставшейся гиперплазированной ткани щитовидной железы (смешанный или базедофицированный зоб) и реже за счет гиперфункции узлов. Тиротоксикоз у больных с многоузловым эутироидным зобом провоцируется приемом больших количеств препаратов, содержащих йод, включая амиодарон, который содержит 37% йода.

В первом случае патогенез заболевания напоминает развитие диффузного токсического зоба, и в сыворотке крови таких больных обнаруживаются тироидстимулирующие антитела. Сканирование щитовидной железы показывает наличие “холодных” узлов, однако наряду с повышенным поглощением йода оставшейся диффузной тканью щитовидной железы выявляются также “горячие”, обычно небольших размеров узлы, продуцирующие в избытке тироиднные гормоны.

Многоузловой эутироидный зоб часто выявляется в йоддефицитных территориях (эндемичные по зобу местности) и гиперфункция таких узлов связана с повышением потребления йода. Это относится к случаям, когда йод поступал в организм с лекарственными веществами или с пищей (при повышенном потреблении йодированной соли). Клинически такой гипертироз раньше называли йод-Базедов, а в настоящее время гипертироз, вызванный йодом.

Существовавшее ранее мнение, что рак щитовидной железы сопровождается явлениями гипо- или эутироза, не совсем справедливо. В настоящее время появляется все больше публикаций о раке щитовидной железы, протекающем с клинической картиной тиротоксикоза (как правило, легкой степени тяжести), причем у некоторых больных фолликулярным раком и тиротоксикозом в сыворотке крови определяются тироидстимулирующие антитела.

Клиническая картина напоминает состояние при диффузном токсическом зобе, однако отсутствуют офтальмопатия и претибиальная микседема. В случае кровоизлияния в “горячий” узел наступает самоизлечение, а в дальнейшем такой узел трансформируется в кисту.

Лечение многоузлового токсического зоба хирургическое. Рекомендуется применять при этом антитироидные препараты или терапию радиоактивным йодом, при которой требуются (с учетом размеров щитовидной железы и ее узлов) более высокие дозы 131I, чем при лечении диффузного токсического зоба. Следует отдавать предпочтение хирургическому методу лечения в связи с тем, что, во-первых, многоузловой зоб часто вызывает сдавление трахеи и пищевода, а во-вторых, нельзя исключить возможности малигнизации узлов железы.

АУТОИММУННЫЙ ТИРОИДИТ

Аутоиммунный (лимфоматозный) тироидит описан Х.Хасимото в 1912 г., который, изучая гистологически щитовидную железу, удаленную у 4 больных с диффузным зобом, выявил изменение специфического морфологического строения железы с обязательным наличием 4 характерных признаков: диффузная инфильтрация железы лимфоцитами; специфическое образование лимфоидных фолликулов; деструкция эпителиальных клеток и пролиферация фиброзной (соединительной) ткани, которая замещает нормальную структуру щитовидной железы. Заболевание чаще встречается у женщин (по данным некоторых авторов, соотношение лиц женского и мужского пола составляет 10-15:1) в возрасте 40-50 лет.

Аутоиммунный тироидит является наиболее частым из всех заболеваний щитовидной железы. Его распространенность, по данным N. Matsuura и соавт. (1990), cреди детского населения составляет от 0,1 до 1,2% и от 6 до 10% среди женщин старше 60 лет. В общей популяции на каждые 10-30 взрослых женщин приходится 1 случай заболевания аутоиммунным тироидитом (N. Amino и H. Tada, 1995). Если частота клинически явного аутоиммунного тироидита составляет 1-1,38%, то наличие антител к пероксидазе выявляется в 10% у практически здоровых взрослых женщин и в 5,3% у практически здоровых мужчин (N. Amino, 1986).

В зависимости от размеров щитовидный и клинической картины аутоиммунный тироидит следует подразделять на: 1) хронический аутоиммунный тироидит (наиболее частая клиническая форма – увеличение щитовидной железы диффузное II или II-III степени, как правило, без нарушения функции железы, могут отмечаться умеренные проявления тиротоксикоза или гипотироза); 2) гипертрофическая форма аутоиммунного тироидита, или тироидит Хасимото (щитовидная железа плотная, диффузная, ее функция не нарушена, но чаще отмечаются умеренные нарушения ее функции – гипотироз или тиротоксикоз) и 3) атрофическая форма аутоиммунного тироидита (щитовидная железа никогда не была увеличенной или раньше отмечалось умеренное увеличение щитовидной железы, а в момент обследования объем щитовидной железы не увеличен, функционально – гипотироз).

Этиология и патогенез. Антитела к щитовидной железе в сыворотке крови больных, страдающих аутоиммунным тироидитом, впервые были обнаружены в 1956 г. В дальнейшем было установлено, что при этом заболевании выявляются антитела к тироглобулину, второму коллоидному антигену и к пероксидазе щитовидной железы (микросомальному антигену).

Титр антитироидных антител при аутоиммунном тироидите зависит от активности аутоиммунного процесса и может снижаться по мере увеличения длительности заболевания. Одного лишь наличия антитироидных антител еще недостаточно для повреждения структуры щитовидной железы. Для проявления цитотоксических свойств эти антитела должны кооперироваться с Т-лимфоцитами. Поэтому развитие аутоиммунного тироидита невозможно объяснить лишь механизмами гуморального иммунитета. Имеются многочисленные данные, подтверждающие участие механизмов клеточного иммунитета в патогенезе заболевания.

С помощью теста ингибиции миграции лейкоцитов показано, что при аутоиммунном тироидите Т-лимфоциты сенсибилизированы к антигенам щитовидной железы, в то время как при простом зобе и тиротоксической аденоме такая сенсибилизация лимфоцитов отсутствует.

Фактор, угнетающий миграцию лимфоцитов, определяется у большинства больных, страдающих аутоиммунным тироидитом, при использовании в качестве антигена грубых экстрактов щитовидной железы, фракции микросом или митохондрий, полученных из клеток железы. В сыворотке крови лиц, страдающих заболеваниями щитовидной железы (нетоксический коллоидный зоб, рак железы), а также у больных с другими аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, ревматоидный артрит) такой фактор не определяется.

Представляет интерес тот факт, что у больных с аутоиммунным тироидитом, у которых применение тироидных гормонов не приводит к уменьшению зоба, содержание фактора, угнетающего миграцию лимфоцитов, значительно выше по сравнению с теми больными, у которых прием тироидных гормонов способствует регрессу аутоиммунного зоба. Кроме того, уровень фактора, угнетающего миграцию лейкоцитов, при диффузном токсическом зобе и аутоиммунном тироидите не коррелирует с уровнем антител к различным компонентам щитовидной железы.

Для развития аутоиммунного процесса в щитовидной железе недостаточно одного факта высвобождения антигенов в кровь, как считалось раньше. При подостром тироидите почти постоянно наблюдается выход антигенов (тироглобулина) щитовидной железы в кровяное русло, однако это не ведет к развитию аутоиммунных процессов, которые наблюдаются при аутоиммунном тироидите.

Известно, что все клетки организма имеют иммунологическую толерантность, которая приобретается в перинатальный период при контакте неполовозрелых лимфоцитов с собственными антигенами. Различные отклонения этих процессов в такой критический период и образование отдельных клонов Т-лимфоцитов (дефект Т-супрессоров), способных взаимодействовать с собственными антигенами (антигены щитовидной железы), могут быть причиной нарушения такой толерантности и в последующем вести к развитию аутоиммунных заболеваний.

Вероятно, что внутренний фактор наследования аутоиммунных заболеваний связан с наличием таких клонов (популяций) Т-лимфоцитов. Для реализации наследственной предрасположенности к развитию аутоиммунного заболевания щитовидной железы необходимы дополнительно внешние факторы (вирусы, различные инфекции, лекарственные и другие ксенобиотики), которые активируют Т-хелперы, которые в свою очередь вовлекают в своеобразную цепную реакцию тироидспецифических В-лимфоцитов, а также субпопуляцию Т-g и d-клеток, Т-цитотоксических лимфоцитов, К-лимфоцитов (киллеров). Перечисленные Т-клетки (в частности Т-киллеры) в кооперации с антитироидными антителами атакуют эпителиальные клетки фолликулов, способствуя их деструкции, что приводит к уменьшению функциональных элементов щитовидной железы. При этом локально образующиеся цитокины и лимфокины также обладают цитотоксичностью и участвуют в процессах деструкции щитовидной железы. Если К-лимфоциты потенцируют деструкцию (гибель или киллинг) клеток-мишеней после их взаимодействия с антителами, то естественные киллеры (NK) обладают цитотоксичностью без предварительной сенситизации. При аутоиммунном тироидите, по данным большинства исследователей (Y. Hidaka и соавт. 1992, и др.), выявляется повышенное количество как К-лимфицитов, так и NK клеток. Их количество имеет прямую корреляцию со степенью деструкции железы при аутоиммунном тироидите. Медиатор NK цитотоксичности – фактор некроза опухолей (раньше имел название лимфотоксин) высвобождается из тироидстимулированных лимфоцитов при аутоиммунном тироидите и играет важную роль в прогрессировании заболевания и развитии конечной его стадии – гипотироза. Помимо этого, тироциты, так же как и лимфоциты, могут продуцировать интерлейкин-1, обладающий различными воспалительными эффектами, и интерлейкин-6, стимулятор В-лимфоцитов. Оба цитокина, как и интерлейкин 2, участвуют в патогенезе аутоиммунного процесса. Образующийся в результате взаимодействия Т-лимфоцитов и NK клеток g-интерферон способствует экспрессии генов I и II класса HLA-системы на поверхности тироцитов, которые, по данным Y. Iwatani и соавт. (1989), оказывают ингибирующее действие на аутоиммунный процесс, возможно, через повышение количества Т-супрессоров и последующее снижение активности Т-хелперов.

Патогенетическое значение различных антитироидных антител неодинаково. Антитела к тироглобулину имеют, по всей вероятности, наименьшее значение в нарушении структуры щитовидной железы и редко проявляют комплементфиксирующую цитотоксичность. Не исключено, что они способствуют повреждению щитовидной железы “клетками-убийцами” (Т-киллерами). Определяются 7 эпитопов тироглобулина, которые отличаются друг от друга различными участками молекулы, связывающей антитела к тироглобулину. Комплексирование тироглобулина с соответствующими антителами наблюдается на пептидном участке с последовательностью аминокислот 1097-1560. Антитела к тироглобулину в сыворотке крови здоровых лиц (выявляются у 2-4%) и больных аутоиммунным тироидитом реагируют с разными участками указанной области молекулы.

Антитела к тироидной пероксидазе (раньше называлась микросомальным антигеном) обладают способностью индуцировать комплементзависимую цитотоксичность и вызывать цитотоксические изменения в структурных элементах фолликулов щитовидной железы, играя важную роль в патогенезе данного заболевания. Постоянно выявляется прямая корреляция между титром этих антител и гистологическими изменениями в щитовидной железе, которые имеются при аутоиммунном тироидите. По данным N. Amino и H. Tada (1995), они выявляются у здоровых женщин в 10%, а у здоровых мужчин- в 6% случаев.

Наряду с образованием перечисленных аутоантител происходит активирование образования антител к рецептору ТТГ. Образуются как тироидстимулирующие антитела, выявляемые в значительно меньшем титре и лишь у незначительного количества больных по сравнению с больными страдающими диффузным токсическим зобом, так и ТТГ-блокирующие антитела (TSBA’s или TBII) (J. Konishi и соавт., 1985; N.Amino и соавт. 1987). Наличие таких антител приводит к развитию атрофического аутоиммунного тироидита и гипотирозу.

При аутоиммунном тироидите, однако не во всех случаях выявляются также антитела к тироксину и трийодтиронину, значение которых в патогенезе заболевания пока не установлено. Значение антител ко второму коллоидному антигену (CA2) остается неясным.

Описаны антитела, стимулирующие и ингибирующие рост щитовидной железы. Так, у больных с гипертрофической формой аутоиммунного тироидита выявляются иммуноглобулины, стимулирующие рост щитовидной железы, а при атрофической форме аутоиммунного тироидита – антитела, ингибирующие рост железы (M. Zakaria и J. MacKenzie, 1990). Эти антитела не комплексируются с рецептором к ТТГ и не повышают активность аденилатциклазы. Кроме перечисленного спектра антител, у больных аутоиммунным тироидитом могут выявляться антитела к компонентам цитозоля клетки – ДНК, тубулину и кальмодулину, что указывает на поликлональное активирование образования аутоантител при этом заболевании. Различия в клинических вариантах течения аутоиммунного тироидита, видимо, связаны с наличием и превалированием тех или иных аутоантител.

Изучение генов системы HLA показывает, что аутоиммунный тироидит сочетается с генами HLA-B8, HLA-DR3 и HLA-DR5. Предполагается, что ген HLA-DR5 может быть вовлечен в механизм образования зоба, HLA-DR5 является акцептором Т-супрессовров и стимулирует их к высвобождению простагландинов, а HLA-DR3 индуцирует хелперную функцию Т-лимфоцитов. Гипертрофическая форма аутоиммунного тироидита сочетается с генами HLA-DR5, тогда как атрофическая форма – с генами HLA-DR3 и HLA-B8. Следует отметить, что диффузный токсический зоб также сочетается с этими генами, тогда как послеродовый тироидит (см.ниже) – с HLA-DR5.

Сочетание генов системы HLA с аутоиммунным тироидитом имеет расовое отличие. Так, в китайской популяции у больных, страдающих аутоиммунным тироидитом, преобладают гены HLA-DR9 и HLA-Bw46 (F.W. Wang и соавт., 1988), тогда как в японской популяции -HLA-DRw53 (K. Honda и соавт., 1988) и HLA-B51 (M. Ito и соавт., 1988).

У родственников лиц, страдающих аутоиммунным тироидитом, выявляются другие аутоиммунные заболевания: диффузный токсический зоб, пернициозная анемия, инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗД), надпочечниковая недостаточность аутоиммунного генеза, гипопаратироз и другие заболевания.

При аутоиммунном тироидите гистологически обнаруживается диффузная (иногда очаговая) инфильтрация щитовидной железы лимфоцитами и плазматическими клетками. При этом фолликулы щитовидной железы разрушены и базальная мембрана таких фолликулов повреждена. Для этой патологии характерно наличие больших эпителиальных оксифильных клеток, получивших название клеток Ашкенази, которые могут встречаться и при других заболеваниях щитовидной железы. Наряду с лимфоидной инфильтрацией встречаются очаги фиброза, который по мере длительности заболевания занимает все больший процент в гистологической структуре щитовидной железы.

Клиическая картина. В течение первых лет заболевания жалобы и симптомы, как правило, отсутствуют. В последующем характерна различная степень гипотироза, которая может сопровождаться признаками уменьшения размеров щитовидной железы. Тироидит с клинической картиной тиротоксикоза, как правило, встречается в первые несколько лет развития заболевания и обусловлен наличием тироидстимулирующих антител при достаточном количестве нормальной структуры щитовидной железы, способной отвечать повышенной функцией на указанные антитела. Иногда повышенный эндогенный уровень тироидных гормонов обеспечивается пассивным их выходом из деструктивно пораженных аутоиммунным процессом фолликулов щитовидной железы. В том и другом случае тиротоксикоз носит временный характер, в дальнейшем по мере деструкции и уменьшения функционирующей ткани щитовидной железы он сменяется на некоторое время эутирозом, а затем – гипотирозом.

Основные жалобы больных связаны с увеличением щитовидной железы: чувство затруднения при глотании, затруднение дыхания, нередко небольшая болезненность в области щитовидной железы. Увеличение ее симметричное; железа, как правило, плотной консистенции и при пальпации определяется “неровность” – неодинаковой плотности и эластичности поверхность (“узловатость”). Напряженность и небольшая болезненность щитовидной железы появляются при быстром увеличении ее размеров. При гипертрофической форме аутоиммунного тироидита щитовидная железа увеличена, при атрофической форме размеры ее в норме или даже уменьшены. Снижение ее функции характерно для обеих форм аутоиммунного тироидита. Гипертрофическая форма тироидита в первые годы заболевания может протекать с явлениями тиротоксикоза, который, как правило, легкой или средней тяжести. Изучая функциональное состояние щитовидной железы у больных аутоиммунным тироидитом, Н.А.Сакаева (1989) выявила клинически выраженный гипотироз различной степени у 36,5% обследованных больных; субклинический гипотироз, диагностированный с использованием пробы с тиролиберином – у 40,5%; гиперфункцию щитовидной железы – у 4,1% и лишь у 18,9% эутироидное состояние.

Сравнительно редко в литературе приводятся случаи, когда наблюдаемое на протяжении нескольких лет гипотироидное состояние при аутоиммунном тироидите сменяется не только на эутироидное, но даже на гипертироидное. Предполагается, что это может быть результатом изменения направленности аутоиммунного процесса – увеличением образования тироидстимулирующих антител или уменьшением, вплоть до полного исчезнования, антител, блокирующих связывание ТТГ с рецептором, образование которых имело место с момента развития аутоиммунного тироидита. Как в первом, так и во втором случае обязательным условием является наличие достаточного количества фолликулярной ткани щитовидной железы, способной продуцировать такое количество тироидных гормонов, которое необходимо для поддержания гипертироидного состояния.

При лабораторном исследовании выявляется наличие в сыворотке крови антител к различным компонентам (тироглобулину, пероксидазе, второму коллоидному антигену, тироидстимулирующие, тироидингибирующие, антитела к тироидным гормонам и др.) щитовидной железы. Частота обнаружения аутоантител зависит от чувствительности применяемой методики. Обычно антитела определяются методом гемагглютинации или агглютинации с использованием различных частиц (латекс и др.). С помощью этих методик антитела к тироглобулину у больных с гипертрофической формой аутоиммунного тироидита выявляются в 55-59% случаев, при его атрофической форме – в 59-62%, у больных с диффузным токсическим зобом – в 27-31%; антитела к тироидной пероксидазе – в 92-98%, в 92-97% и 79-87% соответственно. Применяя новый разработанный авторами радиоиммунологический метод, H. Tamaki и соавт. (1991) показали, что почти у 70% больных с болезнью Хасимото (гипертрофическая форма аутоиммунного тироидита) при отсутствии антител, определяемых с помощью методов агглютинации, выявлялись антитела к тироглобулину и тироидной пероксидазе при исследовании с помощью радиоиммунологического метода. Антитела к тироглобулину и тироидной пероксидазе при помощи радиоиммунологического метода выявляются в 100% случаев при гипертрофической и в 94%-100% при атрофической формах аутоиммунного тироидита (N. Amino и H. Tada, 1995).

Содержание белковосвязанного йода в сыворотке крови больных аутоиммунным тироидитом может быть повышено при нормальном уровне Т4. Это связано с тем, что при этом заболевании увеличивается количество МИТ и ДИТ (некалоригенные йодпротеины) и снижается синтез тироксина. С другой стороны, при аутоиммунном тироидите возрастает количество других йодсодержащих белков (йодальбумин и др.). Дефект органификации йода подтверждается пробой с перхлоратом калия. Уровень йодтирозинов в крови повышается; иногда это сочетается с увеличением содержания Т3 в сыворотке крови при эутироидном или даже гипотироидном клиническом состоянии больных.

При аутоиммунном тироидите выявляются также тироидстимулирующие антитела, и у 2-5% больных он сочетается с диффузным токсическим зобом (хаситоксикоз). В этих случаях гистологическое исследование щитовидной железы показывает, что наряду с картиной лимфоцитарного тироидита имеются участки гиперплазии щитовидной железы. При сканировании в таких случаях наряду с низким поглощением йода щитовидной железой имеются участки с высокой его аккумуляцией (характерна “пестрая” сканограмма). Пробы с подавлением Т3 и с тиролиберином могут быть отрицательными. Это свидетельствует о том, что стимуляция щитовидной железы находится под контролем не ТТГ, а тироидстимулирующих иммуноглобулинов. Отсутствие в таких случаях тиротоксикоза объясняется деструкцией большей части функционирующей ткани железы. Повышение поглощения радиоактивного йода щитовидной железой, которое встречается на ранних стадиях болезни, снижается при прогрессировании аутоиммунного тироидита в связи с разрушением и уменьшением функциональной активности щитовидной железы.

Лабораторная диагностика аутоиммунного тироидита включает также, помимо определения общих и свободных Т3 и Т4, определение уровня ТТГ в сыворотке крови. Повышение уровня ТТГ в сыворотке крови является наиболее ранним диагностическим признаком гипотироза, когда еще отсутствуют его клинические симптомы и признаки. Концентрация ТТГ в сыворотке крови свыше 5 мкЕД/мл (норма – 0,4-4,5 мкЕД/мл) при нормальном содержании св.Т4 свидетельствует о субклиническом гипотирозе, наличие клинических признаков повышенного уровня ТТГ при сниженной концентрации св.Т4 – о манифестном или клиническом гипотирозе.

Диагноз. Основывается на клинической картине и данных лабораторных исследований. Наличие среди других членов семьи аутоиммунных заболеваний подтверждает возможность аутоиммунного тироидита. Если титр антител к тироглобулину в сыворотке крови 1:100 и выше, а титр антител к тироидной пероксидазе выше 1:32, то без сомнения можно сказать, что у обследованного имеется аутоиммунный тироидит. В этом случае нет необходимости в биопсии щитовидной железы. Для выяснения сомнительного титра антител в крови показана тонкоигольная биопсия щитовидной железы, помогающая правильной диагностике.

Как правило, титр антител в сыворотке крови коррелирует с активностью аутоиммунного ответа. Если имеются клинические данные о возможности злокачественного перерождения щитовидной железы (развитие узлового образования), то необходима тонкоигольная биопсия подозрительной ее области, несмотря на наличие высокого титра антител. Наличие у больного явлений тиротоксикоза также не исключает возможности злокачественного перерождения щитовидной железы. Следует отметить, что, как правило, аутоиммунный тироидит не дает злокачественного перерождения, о чем необоснованно утверждалось в литературе 70-х годов, когда по данным некоторых авторов сочетание аутоиммунного тироидита с раком щитовидной встречалось от 1,5 до 15-18%. Аутоиммунный тироидит имеет доброкачественное течение. Исключительно редко встречаются лимфомы щитовидной железы. Даже в таких случаях локальная лимфоцитарная инфильтрация, характерная для аутоиммунного тироидита, прилегающая к участку злокачественного перерождения, оказывает протективное действие и снижает частоту возможного метастазирования.

Сонография или ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы позволяет определить увеличение или уменьшение ее размеров (объема железы в мл) и для аутоиммунного тироидита характерно диффузное снижение ее эхогенности. Подобная картина имеет место и при диффузном токсическом зобе, поэтому по данным УЗИ нельзя ставить диагноз. Результаты этого исследования являются лишь дополнением к клинической картине и другим показателям лабораторных исследований, помогающих клиницисту в решении вопроса о диагнозе заболевания.

Лечение. Специфической терапии аутоиммунного тироидита не существует. При тиротоксической фазе аутоиммунного тироидита целесообразно ограничиться симптоматическими средствами (b-блокаторы, фенобарбитал и др.). Некоторые авторы считают целесообразным применение в таких случаях тиростатиков. По нашему мнению, показаний к их использованию нет. Как отмечалось выше, тиротоксикоз при этом обычно легкой степени тяжести и носит кратковременный характер. Блокируя антитироидными препаратами синтез тироидных гормонов в таких случаях, мы ускоряем естественную эволюцию аутоиммунного тироидита в сторону более раннего появления симптомов гипотироза. При диффузном токсическом зобе, как отмечалось выше, эутироидное состояние развивается не ранее 3-й недели от начала лечения. В случае применения тиростатиков при гипертироидной форме аутоиммунного тироидита, который неправильно трактуется как диффузный токсический зоб (особенно при значительном увеличении щитовидной железы), уже через 7-10 дней у больного полностью исчезают явления тиротоксикоза и даже появляются симптомы гипотироза. Наличие таких явлений должно привести к пересмотру диагноза и изменению тактики лечения.

При явлениях гипотироза назначают препараты гормонов щитовидной железы (тиреоидин, трийодтиронин, L-тироксин). Препаратом выбора является тироксин, особенно у лиц пожилого возраста. Доза у взрослых составляет 1,4-1,7 мкг на 1 кг массы тела, а у детей- до 4 мкг на 1 кг массы тела в сутки. Таким образом, обычно для взрослого рекомендуется доза около 100-175 мкг/сут. В некоторых случаях, особенно при атрофической форме аутоиммунного тироидита, доза тироксина может быть увеличена до 200-225 мкг/cут. Назначение тироидных препаратов, особенно у лиц пожилого возраста, которые, как правило, имеют ИБС, необходимо начинать с небольших доз (25 мкг), увеличивая через каждые 2,5-3 недели на 25 мкг под контролем клинической симптоматики и содержания ТТГ в сыворотке крови, добиваясь нормализации его уровня. Контроль уровня ТТГ в сыворотке крови проводить не чаще, чем через 1,5-2 мес.

Что касается применения препаратов тироидных гормонов у больных аутоиммунным тироидитом на фоне эутироидного состояния, то, по нашему мнению, целесообразно применение тироксина в суточной дозе 50-75 мкг, следя за тем, чтобы у больных, получающих такое лечение, отсутствовали симптомы даже умеренного тиротоксикоза. Тироидные гормоны обладают иммуномодулирующим действием и на фоне их применения снижается титр антител к различным антигенам щитовидной железы. Кроме того, нормализуя секрецию ТТГ, они также благотворно влияют на щитовидную железу, уменьшая высвобождение (“утечку”) из нее различных антигенов. Блокирование даже умеренной избыточной секреции ТТГ приводит к обратному развитию зоба или предупреждает его развитие.

В попытке повлиять на аутоиммунные процессы (особенно на гуморальный иммунитет) в щитовидной железе длительное время рекомендовалось назначение при этой патологии глюкокортикоидов в достаточно высоких дозах. В настоящее время четко показана неэффективность использования кортикостероидов при аутоиммунном тироидите. Глюкокортикоиды (преднизолон, начиная с суточной дозы 40 мг с последующим снижением) назначают только при сочетании аутоиммунного тироидита с подострым тироидитом, что нередко встречается в осенне-зимний период.

Описаны случаи, когда у больных, страдающих аутоиммунным тироидитом с явлениями гипотироза, в период беременности наблюдалась спонтанная ремиссия. С другой стороны, имеются наблюдения, когда у больной с аутоиммунным тироидитом, у которой до и в течение беременности отмечалось эутироидное состояние, после родов развивались явления гипотироза.

При гипертрофической форме аутоиммунного тироидита и выраженном явлении сдавления органов средостения увеличенной щитовидной железой рекомендуется оперативное лечение. Хирургическая операция показана также в тех случаях, когда длительно существовавшее умеренное увеличение щитовидной железы начинает быстро прогрессировать в объеме (размерах).

Прогноз. Заболевание имеет тенденцию к медленному прогрессированию. В некоторых случаях удовлетворительное самочувствие и работоспособность больных сохраняются в течение 15-18 лет, несмотря на кратковременные обострения. В период обострения тироидита могут наблюдаться явления незначительного тиротоксикоза или гипотироза; последний чаще встречается после родов. Наличие в щитовидной железе участков с низким поглощением радионуклида (“холодные” узлы) служат показанием к тироидэктомии.

ПОДОСТРЫЙ ТИРОИДИТ

Подострый тироидит – воспалительное заболевание щитовидной железы, вероятнее всего, вирусной этиологии, описанное де Кервеном в 1904 г. По данным T.F. Nikolai (1991), 1 случай подострого тироидита приходится на 15-20 случаев хронического аутоиммунного тироидита. Течение заболевания может быть острым, хроническим или рецидивирующим. Подострый тироидит встречается в 3-6 раз чаще у женщин в возрасте 20-50 лет.

Этиология и патогенез. Многими исследователями отмечено, что количество больных подострым тироидитом увеличивается вслед за заболеваниями, вызванными различными вирусами. Развитию подострого тироидита предшествуют продромальные симптомы: общее недомогание, слабость, быстрая утомляемость, боли в мышцах, умеренное повышение температуры тела, нарушение функции желудочно-кишечного тракта. Такие состояния расцениваются как энтеровирусная или “гриппозная” инфекция. Как правило, развитие подострого тироидита начинается после выздоровления (через несколько недель или месяцев) от предшествующей вирусной инфекции. Описаны случаи возникновения заболевания после инфекций, вызванных аденовирусом, вирусом Коксаки, после эпидемического паротита, гриппа, инфекционного мононуклеоза. У больных с подострым тироидитом выявляются высокие титры антител к вирусу Коксаки, аденовирусам, вирусам гриппа, эпидемического паротита, даже в тех случаях, когда в анамнезе указание на эти заболевания отсутствуют. Определяемые иногда незначительное повышение титра антитироидных антител (антитела к тироглобулину, тироидной пероксидазе, тироидстимулирующие и даже антитела, блокирующие рецептор ТТГ) и положительный тест торможения миграции лейкоцитов нормализуются при выздоровлении, что указывает на вторичный характер аутоиммунных изменений в связи с высвобождением антигенов из пораженной железы. Подострый тироидит очень редко сочетается с диффузным токсическим зобом. У больных подострым тироидитом чаще, чем в популяции, выявляется ген HLA-Bw35; имеются сообщения об увеличении частоты генов HLA-DR5. Эти данные, вероятно, отражают определенную предрасположенность щитовидной железы к вирусной инфекции.

Подострый тироидит характеризуется умеренным увеличением щитовидной железы и незначительной воспалительной реакцией, в которую вовлекается и капсула железы. Участок воспаления, как правило, ограниченный и локализуется в одной из долей щитовидной железы или в ее перешейке. Очень редко воспаление может захватывать целую долю щитовидной железы. Воспалительная реакция сопровождается деструкцией, десквамацией и дегенерацией фолликулов, уменьшением или исчезновением коллоида. В первой фазе заболевания наблюдается инфильтрация нейтрофилами, полиморфно-ядерными и гигантскими клетками, которые состоят из гистиоцитов, агрегированных вокруг коллоида, поэтому они еще называются “псевдогигантскими клетками”. Эти скопления клеток называют также гранулемами, правильнее называть – псевдогранулемами. Фолликулы в месте образования псевдогранулемы разрушены, имеет место десквамация и некроз эпителия. Характерной гистологической картиной является интерстициальный отек, инфильтрация перечисленными клетками и деструкция тироидной паренхимы. В более поздней фазе нейтрофильная инфильтрация сменяется лимфоидной. Далее в пораженном участке развивается фиброз, однако не такой распространенный, чтобы вызвать состояние гипотироза.

Клиническая картина. Один из основных симптомов – болезненность в области щитовидной железы, усиливающаяся при глотании, иногда с иррадиацией в ухо. Часто наблюдается дисфагия. Увеличенная доля щитовидной железы, а чаще ее ограниченная область болезненна при пальпации. Регионарные лимфатические узлы не увеличены. Эти симптомы часто сопровождаются повышением температуры до субфебрильной, но иногда до 38-390С. У более чем 50% больных в этой стадии развиваются умеренно выраженные явления тиротоксикоза, что связано с пассивным высвобождением тироглобулина и избытка тироидных гормонов из фолликулов щитовидной железы, подвергшихся деструкции. Длительность острой формы заболевания от нескольких недель до 1-2 мес, подострой – 3-6 мес. В конце заболевания возможны преходящие явления гипотироза. Даже после казалось бы стойкого выздоровления заболевание может рецидивировать.

В острой стадии болезни лишь у некоторых больных выявляются умеренный нейтрофильный лейкоцитоз или лимфоцитоз, повышение СОЭ до 50-60 и даже до 80-100 мм/ч. Умеренная нормохромная анемия и незначительное повышение щелочной фосфатазы и других печеночных ферментов могут иметь место в некоторых случаях заболевания. Характерно увеличение a-2-глобулинов, что является неспецифической реакцией на воспалительный процесс. В сыворотке крови обнаруживается повышенный уровень Т4, Т3 и других йодированных органических компонентов, включая тироглобулин. Поглощение радиоактивного йода железой снижено, что отражает, с одной стороны, наличие деструктивных процессов в паренхиме, а с другой- торможение секреции ТТГ вследствие избыточного высвобождения тироидных гормонов в кровь. Образно говоря, в этот период болезни имеются “ножницы” между клиническими признаками тиротоксикоза и функциональной активностью щитовидной железы, определяемой с помощью радиоактивного йода.

Вследствие резкого снижения секреции ТТГ оставшиеся невовлеченными в патологический процесс фолликулы щитовидной железы не синтезируют de novo тироидные гормоны и по мере расходования их запасов в виде коллоида (обычно через 2-2,5 мес) у большинства больных развивается субклинический или явный гипотироз, который носит транзиторный характер и через несколько недель, иногда месяцев, функция щитовидной железы восстанавливается до нормы. При рецидивирующем течении подострого тироидита или когда воспалительный и деструктивный процесс с последующим фиброзом занимает большую часть железы, гипотироз может иметь постоянный характер, что обычно встречается лишь в 1-3% случаев.

В этой фазе заболевания при лабораторном исследовании выявляется низкое содержание тироидных гормонов и повышенный уровень ТТГ в сыворотке крови, которые через некоторое время нормализуются. Выявляемые в сыворотке крови, как отмечалось выше, различные антитела к антигенам щитовидной железы носят вторичный характер и по мере выздоровления исчезают.

Лечение. В острой фазе рекомендуется прием глюкокортикоидов (преднизолон и др.), а при легкой степени – нестероидных противовоспалительных препаратов (ацетилсалициловая кислота, индометацин, бруфен, ибупрофен в обычных лечебных дозах). Терапию преднизолоном начинают с больших доз по 30-40, иногда 50 мг в сутки (в 4 равных дозах) и постепенно снижают по 5-10 мг каждые 10 дней. Длительность лечения составляет 1-1,5 (лишь иногда до 2 месяцев и более). Контролем эффективности лечения, помимо болевого синдрома, который под влиянием преднизолона исчезает уже на 2-3-й день лечения, является СОЭ. У некоторых больных при очередном уменьшении дозы симптомы подострого тироидита (в первую очередь болевой синдром) могут рецидивировать, что диктует увеличение лечебной дозы препарата и продолжение терапии. В литературе можно встретить рекомендации по назначению антибиотиков, сульфаниламидов, препаратов йода, тиростатиков и даже облучения щитовидной железы. Установлено, что их применение на течение патологического процесса никак не влияет, поэтому их применение нецелесообразно. Более того, прием антитироидных препаратов или облучение щитовидной железы может привести к гипотирозу. Явления тиротоксикоза, которые встречаются в первые дни заболевания, не требуют специальной терапии и проходят самостоятельно. При выраженном тиротоксикозе показано назначение b-блокаторов, которые не только снимают периферические проявления тиртоксикоза, но изменяют конверсию Т4 в рТ3. Хирургическое лечение не показано.

БЕЗБОЛЕВОЙ И ПОСЛЕРОДОВЫЙ ТИРОИДИТ

Синдром “безболевого, молчащего, безмолвного или немого” тироидита (silent thyroiditis) включает патологические состояния, которые протекают с клинической картиной подострого тироидита за исключением отсутствия болевого синдрома. В литературе более часто этот вид тироидита описывался под названием послеродового тироидита, который, как правило, развивается через 1-3 месяца после родов и его течение имеет фазовый характер.

Внимание к этой патологии было положено серией публикаций в 70-х годах, когда появились сообщения о тиротоксикозе в сочетании с безболевым тироидитом (P. Woolf и R. Daly, 1976), оккультном подостром тироидите (J. Hamburger, 1976), о преходящем гипертирозе у больных с лимфатическим тироидитом (T. Nikoai и соавт., 1978).

Безболевой тироидит протекает в виде двух клинических форм: спородический тироидит и послеродовый тироидит. Некоторые авторы обе формы трактуют как единую патологию – послеродовый тироидит. Действительно, клинически и при лабораторном обследовании у больных с обеими формами тироидита выявляются почти идентичные симптомы и признаки. Тем не менее, по нашему мнению, безболевой и спородический тироидит следует рассматривать как две формы клинической патологии.

Спорадическая форма безболевого тироидита встречается сравнительно часто и составляет от 5 % (A. Schorr и соавт., 1988) до 23% (T.F. Nikolai и соавт., 1980) всех случаев тиротоксикоза. Что касается частоты послеродового тироидита, то она сравнима с распространенностью спорадической формы безболевого тироидита и составляет от 1,9% (R. Freeman и соавт., 1986) до 16,7% (H.Y.M. Fung и соавт., 1988).

Спорадическая форма безболевого тироидита характеризуется острым началом с наличием у больного жалоб на раздражительность, усталось, общую слабость, снижение веса, сердцебиение и нередко нарушение толерантности к теплу. Перечисленные симптомы близки к тем, которые встречаются при диффузном токсическом зобе и, как правило, течение такого “тиротоксикоза” или “диффузного токсического зоба” легкой или средней тяжести. Однако описываются клинические наблюдения, когда больных необходимо было госпитализировать из-за резкой выраженности клинических признаков сердечно-сосудистой недостаточности.

При обследовании у таких больных наряду с умеренными симптомами тиротоксикоза имеет место диффузное увеличениие щитовидной железы II степени, обычно симметричное, отсутствуют аутоиммунная офтальмопатия и претибиальная микседема. Глазные симптомы (блеск глаз, ретракция век и др.), указывающие на усиление тонуса симпатической нервной системы, могут выявляться у определеной части больных.

При естественном течении безболевого тироидита в клинической картине заболевания четко выделяются 4 фазы (периода): гипертироидная, эутироидная, гипотироидная и стадия выздоровления. Гипертироидная фаза при естественном течении безболевого тироидита продолжается около 3-4 месяцев, затем она переходит в эутиродное состояние продолжительностью 1-1,5 мес. В это время у больного полностью исчезают все имевшиеся до этого симптомы тиротоксикоза. Врач и больной расценивают это состояние как выздоровление. Однако спустя указанное время у больного появляются симптомы снижения функции щитовидной железы, которые имеют также преходящий характер и длятся до 3-4 мес. В последующем (фаза выздоровления) в течение нескольких месяцев происходит нормализация функции щитовидной железы, что подтверждается клинически наличием “практически полного состояния здоровья” больного.

Изучение содержания ТТГ и гормонов щитовидной железы в сыворотке крови в течение всех 4 фаз заболевания позволило установить характерное их изменение, которое полностью коррелирует с клиническим течением безболевого тироидита и позволяет объяснить патогенез каждого периода болезни.

В гипертироидной фазе содержание общего и свободного Т3 и Т4 в сыворотке крови повышено, но их уровень значительно ниже, чем при диффузном токсическом зобе. Концентрация ТТГ в крови снижена, что обусловлено угнетением его секреции повышенным уровнем тироидных гормонов, что связано с их пассивным высвобождением из пораженных воспалительным процессом фолликулов щитовидной железы. При изучении функции щитовидной железы с помощью радиойоддиагностики выявляется в этой фазе заболевания снижение поглощения йода. Угнетение поглощения йода щитовидной железой настолько выражено, что даже в ответ на стимуляции ТТГ в этот период поглощение йода железой не увеличивается.

Эутироидная фаза характеризуется нормализацией содержания тироидных гормонов в сыворотке крови, однако секреция ТТГ в течение этого времени остается сниженной и только при снижении их концентрации ниже нормальных значений, что клинически сопровождается гипотирозом, наблюдается повышение высвобождения ТТГ, нормализация его уровня и восстановление нормальных взаимоотношений между тироидными гормонами и секрецией ТТГ. Все перечисленное укладывается в те временные параметры, о которых указано выше.

В период гипертироидной фазы, когда наблюдаются деструктивные процессы в щитовидной железе, помимо повышения тироидных гормонов в сыворотке крови, увеличивается уровень тироглобулина и других йодированных белков в крови, которые могут оставаться повышенными в течение длительного времени, иногда до 1-1,5 лет.

При безболевом тироидите отмечается повышение аутоантител к тироидной пероксидазе и тироглобулину. Исследование генов системы HLA показывает, что у большинства больных имеется ассоциация с генами HLA DR3 (N.R. Farid и соавт., 1983).

Общий анализ крови, включая обшее количество лейкоцитов и СОЭ, как правило, без изменений. При подостром тироидите СОЭ, в противоположность безболевому тироидиту, всегда повышена.

Диагноз безболевого тироидита базируется в основном на клинических данных и в случае необходимости подтверждается лабораторными исследованиями. Дифференциальный диагноз проводится в зависимости от фазы заболевания с диффузным токсическим зобом и гипотирозом.

Лечение. Симптоматическое. Для уменьшения или полной ликвидации симптомов тиротоксикоза достаточно применения b-блокаторов (анаприлин, обдизан и др. в суточной дозе 20-100 мг). Глюкокортикоиды не показаны, а попытки их применения никак не сказываются на течении как гипертироидной, так и последующих фаз безболевого тироидита.

Прогноз безболевого спорадического тироидита благоприятный. Однако имеются многочисленные наблюдения, когда болезнь продолжает медленно прогрессировать и у больных через 1,5-3 г появлялись признаки гипотироза и для поддержания эутироидного состояния требуется уже постоянное применение тироидных гормонов.

Послеродовый тироидит характеризуется практически теми же клиническими и лабораторными признаками, что и безболезненный спорадический тироидит. Как правило, гипертироидная фаза послеродового тироидита развивается через 4-5 мес после родов и значительно реже – через 1,5-2 мес.

Патогенез послеродового тироидита остается также не полностью раскрытым. Тем не менее имеются данные об участии иммунной системы в развитии этого заболевания. Так же как и при спорадической форме безболевого тироидита, у больных с послеродовым тироидитом выявляются антитела к тироидной пероксидазе и высокий их титр имеет место у больных с выраженным гипотирозом. Послеродовый тироидит сочетается с генами системы HLA DR3 и HLA DR5 (N. R. Farid и соавт. 1983) в США, тогда как в японской популяции чаще встречаются гены HLA DR3, DR9, DR8, A26, Bw52, Bw62 и Cw7 (J. Tachi и соавт, 1988). Хотя при безболевом как спорадическом, так и послеродовом тироидите в щитовидной железе выявляется повышенная инфильтрация лимфоцитами, но она отличается от таковой при аутоиммунном тироидите. Это касается не только количества лимфоцитов, но и их локализации внутри фолликулов щитовидной железы (почти отсутствуют клетки Гюртля, менее выражены явления фиброза, Т-лимфоциты преимущественно располагаются между фолликулами щитовидной железы).

Клиническое течение послеродового тироидита не отличается от безболевого спорадического тироидита и четко прослеживаются 4 фазы, последовательно сменяющие друг друга. Данные клинического и лабораторного обследования также не отличаются от спорадической формы безболевого тироидита.

Лечение послеродового тироидита симптоматическое. При гипертироидной фазе рекомендуются b-блокаторы, а при гипотироидной – L-тироксин. Учитывая, что клинические проявления и длительность гипотироидной фазы при послеродовом тироидите более выражены, чем при спорадическом безболевом тироидите, прием тироксина следует назначать более длительно, иногда до 1-2 лет с обязательным контролем содержания ТТГ в сыворотке крови через каждые 5-6 мес. Прогноз при послеродовом безболевом тироидите такой же, как и при спорадической его форме.

ФИБРОЗНЫЙ ТИРОИДИТ

Заболевание описано Риделем в 1896 г. Встречается значительно реже, чем аутоиммунный тироидит, в возрасте от 23 до 78 лет, хотя большинство случаев приходится на возраст 40-60 лет. Характеризуется диффузным увеличением щитовидной железы, нормальная структура которой замещается фиброзной тканью с небольшой инфильтрацией лимфоцитами и плазматическими клетками. Зоб, развивающийся в этих случаях, отличается необычной плотностью (каменный или деревянный зоб) и может захватывать как одну, так и обе доли железы. В патологический процесс вовлекается не только строма железы, но и ее капсула и окружающие ткани – мыщцы, нервы, сосуды. Фиброзный тироидит – сравнительно редкая патология и, по данным клиники Мэйо (I.D. Hay, 1985), на его долю приходится 0,06% операций, проводимых на щитовидной железе. Частота этой патологии, по данным поликлиники этой же больницы, составляет 1,06 на 100 000 населения. Соотношение мужчин и женщин составляет 1:2 – 1:4. Гистологически выявляется отсутствие характерного дольчатого строения и полная деструкция паренхимы щитовидной железы. Отсутствует или незначительно выражена гранулематозная реакция, изредка встречаются скопления лимфоцитов.

Предположение, что фиброзный тироидит является последующей стадией аутоиммунного тироидита, не разделяется многими исследователями. И, действительно, большинство специалистов, наблюдая больных аутоиммунным тироидитом в течение многих лет, не могут подтвердить трансформацию аутоиммунного тироидита в фиброзный. Однако описаны случаи сочетания двух заболеваний и прогрессирования аутоиммунного тироидита в фиброзный (T. Best и соавт., 1991) и сочетание диффузного токсического зоба и фиброзного тироидита (A. Neufelder и соавт., 1991). По данным I. Hay (1985), у 45% больных с фиброзным тироидитом выявляются антитела к антигенам щитовидной железы, что, вероятно свидетельствует о возможных взаимоотношениях этих двух заболеваний. A.E. Neufelder и I.D. Hay (1992) показали экспрессию генов HLA-DR и гена, ответственного за синтез белка температурного шока с мол.м. 72 кДа, что указывает на наличие клеточно-опосредованного иммунитета и при этой патологи. Все перечисленное свидетельствует о возможности участия определенных аутоиммунных механизмов в патогенезе заболевания. Сочетание фиброзного тироидита с ретроперитонеальным или медиастинальным фиброзом, склерозирующим холангитом и ретробульбарным фиброзом позволяет предположить, что фиброзные поражения различных органов могут быть проявлением одного заболевания.

Обычно больные предъявляют жалобы на медленно, реже быстро развивающуюся дисфагию, нарушение дыхания, кашель, огрубение голоса, иногда афонию. Развитие перечисленных симптомов связано со сдавлением фиброзной тканью близлежащих органов. В некоторых случаях увеличение зоба сопровождается усиливающимися явлениями гипотироза. Значительно реже наблюдаются судороги как результат распространения фиброзного процесса на околощитовидные железы и развития гипопаратироза, что подтверждается определением содержания кальция и фосфора в сыворотке крови.

При пальпации щитовидная железа увеличена, очень плотная, спаяна с окружающими тканями и поэтому малоподвижна при глотании. Часто фиброзный тироидит расценивается как рак щитовидной железы, особенно в случае увеличения регионарных лимфатических узлов. На сканограмме выявляются “холодные” узлы. Антитела к антигенам щитовидной железы не выявляются, а если и выявляются, то очень в низком титре. Для подтверждения диагноза некоторые авторы рекомендуют пункционную аспирационную биопсию, которую удается выполнить с большим трудом. Однако полученный таким образом материал трудно интерпретировать. В случае необходимости дифференциальной диагностики с раком щитовидной железы или другими патологическими состояниями целесообразно проводить открытую биопсию и взятие ad oculus необходимого количества ткани для проведения гистологического исследования.

Лечение обычно хирургическое. Целесообразно назначение гормонов щитовидной железы, даже при отсутствии клинических симптомов гипотироза. Показано применение препаратов кальция и витамина D при явлениях гипопаратироза.

ГНОЙНЫЙ ТИРОИДИТ

Гнойный тироидит – сравнительно редкое заболевание, вызванное бактериальной флорой, чаще всего пиогенным стрептококком или золотистым стафилококком. Широкое применение антибиотиков значительно снизило частоту этого заболевания, тем не менее при наличии острого тонзиллита, отита, синусита и пневмонии возможно инфицирование щитовидной железы лимфогенным или гематогенным путем с последующим острым воспалением щитовидной железы. Заболевание начинается остро, с повышения температуры до 39-400С, болями в области щитовидной железы, усиливающимися при глотании и поворотах головы, часто с иррадиацией в ухо, нижнюю, иногда верхнюю челюсть. При пальпации щитовидная железа увеличена, болезненна в одной из ее долей, с признаками воспаления: отечность, местное повышение температуры, болезненность, покраснение, нарушение функции.

При лабораторном обследовании выявляется лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, повышение СОЭ до 20-30 мм/ч. На УЗИ в области поражения щитовидной железы выявляется зона со сниженной эхогенностью, а на сканограмме – ”холодный узел”.

Через несколько дней после начала заболевания при его естественном течении в месте поражения появляется флюктуация с последующим вскрытием абсцесса наружу или в средостение, что приводит к развитию медиастенита и резкому ухудшению прогноза. Для подтверждения диагноза необходима аспирационная биопсия, полученное содержимое отправляют в лабораторию для определения чувствительности к антибиотикам и не дожидаясь ответа приступают к пенициллинотерапии, в дальнейшем пенициллин может быть заменен на другой антибиотик, исходя из полученных лабораторных данных. Рекомендуется раннее вскрытие абсцесса для оттока содержимого наружу. При неосложненном течении прогноз заболевания хороший.

ЙОДДЕФИЦИТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ЭНДЕМИЧЕСКИЙ ЗОБ)

Йоддефицитные заболевания включают патологические состояния, связанные с нарушением функции щитовидной железы, обусловленной снижением потребления йода. Наиболее часто в этой группе заболеваний встречается йоддефицитный или эндемический зоб или увеличение щитовидной железы, которое развивается вследствие йодной недостаточности у лиц, проживающих в йоддефицитных регионах. Йоддефицитной или эндемичной по зобу считается местность в случае, если распространенность увеличения щитовидной железы даже I степени (см.классификацию в разделе “Диффузный токсический зоб”) досигает 5% и более среди детей и подростков или 30% и более среди взрослых, проживающих в данной географической зоне. Для характеристики степени выраженности йоддефицитных территорий используется показатель напряженности, предложенный М.Г.Коломийцевой (1963), т.е. процентное соотношение увеличения щитовидной железы (I и II cтепень) к зобу щитовидной железы (III-IV степень). При коэффициенте <2 – эндемия сильной напряженности, 2-4 – средней и >4 – слабой. Международный совет по борьбе с йоддефицитными заболеваниями (ICCIDD), используя данные о распространенности и клинических проявлениях недостатка йода в организме рекомендует выделять три степени тяжести йодной недостаточности. При легкой степени йодного дефицита зоб (все формы увеличения щитовидной железы) встречается от 10 до 30% в популяции, а средний уровень экскреции йода с мочой составляет 5-9,9 мкг%. Гипотироз и кретинизм отсутствуют. Средняя степень тяжести характеризуется частотой зоба до 50%, средний уровень эксреции йода с мочой снижается до 2 -4,9 мкг%. Возможны случаи гипотироза. При тяжелой форме частота зоба может достигать почти 100%, средний уровень экскреции йода с мочой- ниже 2 мкг%. Кретинизм встречается с частотой от 1 до 10%.

Суточная потребность в йоде составляет 150-250 мкг (в странах Европы до 300 мкг/ сут, а в США – 400-500 мкг/сут и более). При поступлении йода ниже 100 мкг в день развивается компенсаторное увеличение щитовидной железы.

Для йоддефицитного зоба характерно: 1) повышение более чем на 50% поглощения радиоактивного йода в течение 24 ч (при проведении радиойоддиагностики); 2) низкая экскреция йода с мочой, составляющая менее 50 мкг/л или за 24 ч; 3) повышенный ответ ТТГ на стимуляцию тиролиберином. Уровень тиротропина в крови повышен или в пределах нормы, содержание Т4 в сыворотке крови снижено или на нижней границе нормы, в то время как концентрация Т3 в сыворотке крови увеличена или в норме за счет повышения конверсии Т4 в Т3 (адаптационный механизм). Отношение МИТ к ДИТ и уровня Т4 к Т3 повышено.

Основная роль в этиологии йоддефицитного зоба отводится йодной недостаточности, однако пермиссивное значение имеют и другие факторы (условия жизни населения, культурный и социальный уровень, количество микроэлементов, принимаемых с пищей, и др). Исследованиями удается уточнить механизмы, которыми факторы внешней среды усиливают или уменьшают влияние йодной недостаточности на функцию щитовидной железы. Различные бактерии содержат прогойтрин, который под влиянием различных ферментов (мирозиназа и др.) конвертируется в активный фермент – гойтрин, являющийся активным ингибитором органификации йода в щитовидной железе. Некоторые бактерии (например, clostridium perfringens) cпособны продуцировать белки, обладающие тироидстимулирующей активностью. Гойтрогены или струмогены (тиоционаты, флавоноиды, тиооксизолидоны и др.) содержатся в различных видах овощей (кассава, соя, арахис, турнепс, цветная капуста и др.). Некоторые, как флавоноиды, ингибируют тироидную пероксидазу, другие – захват йода, его транспорт и органификацию в щитовидной железе. Кишечная палочка в процессе своей жизнедеятельности продуцирует неизвестные белки или ферменты, которые снижают способность щитовидной железы к захвату йода (R. Vought и соавт., 1974). Недостаточное питание и особенно снижение в пище витамина А приводит к нарушению структуры тироглобулина и соответственно к синтезу тироидных гормонов. Изучение уровня йодирования тироглобулина при йоддефицитных состояниях показал, что в щитовидной железе при этих состояниях отмечается резкое снижение внутритироидального органического йода (1-2,5 мг вместо 10 мг в норме). Усилению проявления йодной недостаточности на организм способствует снижение таких микроэлементов, как кобальт, медь, цинк, молибден и др. Показано также, что в патогенезе йоддефицитных заболеваний и простого нетоксического зоба (см. ниже) участвуют аутоиммунные процессы. Выявлены тироидстимулирующие и иммуноглобулины, ингибирующие связывание ТТГ с рецептором (M. Knobel и G. Medeiros-Neto, 1986).

Увеличение щитовидной железы объясняется ее компенсаторной гиперплазией в ответ на низкое поступление йода в организм, недостаточное для нормальной секреции тироидных гормонов. В ответ на снижение уровня тироидных гормонов в крови наблюдается повышение секреции ТТГ, которое является причиной вначале диффузной гиперплазии железы, а затем и развития узловых форм зоба. Гиперплазии щитовидной железы способствует недостаточность внутриклеточной супероксиддисмутазы, которая снижается при недостаточном поступлении йода в организм (M. Sugawara и соавт., 1988). Кроме того, недостаточность функции щитовидной железы при йоддефицитных состояниях является тем метаболическим фоном, который удлиняет время жизни и деструктивного воздействия свободных радикалов. Повышение поглощения щитовидной железой радиоактивного йода и преимущественная секреция Т3 являются отражением адаптационных механизмов, развивающихся в условиях йодной недостаточности. Однако концентрация йода в щитовидной железе снижена. Если в норме в щитовидной железе приходится 500 мкг йода на 1 г ткани, то при йоддефицитном зобе – 100 мкг йода на 1 г ткани.

Клиническая картина йоддефицитного увеличения щитовидной железы не отличается от спорадического или простого нетоксического зоба. Это умеренное диффузное увеличение щитовидной железы в детстве развивается в основном у девочек в период пубертата. Во взрослом состоянии на фоне диффузного увеличения возникают одиночные или многочисленные узлы, а размеры щитовидной железы могут достигать значительных объемов, что сопровождается присоединением симптомов сдавления органов средостения. Описаны спонтанные кровоизлияния в один из узлов, сопровождающиеся повышением температуры, воспалительной реакцией и повышением содержания тироглобулина в сыворотке крови. Узловой зоб в йоддефицитных районах более часто, чем в других территориях, может перерождаться в злокачественные образования, причем чаще при этом встречаются фолликулярный рак и анапластическая карцинома, обладающие более агрессивным течением. Папиллярный рак, протекающий менее агрессивно, чаще имеет место на территориях, свободных от дефицита йода.

Йоддефицитный зоб часто протекает с явлениями гипотироза, а в зонах тяжелой формы йоддефицитных заболеваний, как отмечалось выше, – микседемы и кретинизма, которые могут поражать от 1 до 10% всей популяции (отдельные области Гималаев, Эквадора и других стран).

Лечение при больших размерах зоба и узловом зобе хирургическое. С учетом онкологической настороженности и отмеченного выше в йоддефицитных регионах при наличии узлового зоба не следует длительно затягивать консервативную терапию последнего. При явлениях гипотироза – заместительная терапия тироидными гормонами.

Основная роль в профилактике йоддефицитных состояний принадлежит организации мероприятий по дополнительному поступлению йода с продуктами питания. В первую очередь это снабжение населения йодированной солью с концентрацией йода в ней при легкой йодной недостаточности 10-25 мг/кг и при йодной недостаточности средней тяжести – 25-40 мг/кг (групповая профилактика). Помимо йодирования соли, групповая профилактика включает йодирование хлеба (инициаторы в России Павлово-Посадский район Московской области), воды, корма для животных в определенных регионах. Индивидуальная профилактика включает назначение антиструмина или других таблетированных препаратов йода, чтобы поступление йода в сутки составляло не менее 150-200 мкг. Единственное неудобство применения таблетированных препаратов йода – это необходимость их постоянного приема. В последние годы с учетом этого разработаны новые формы препаратов, содержащих йод. Это липиодол, представляющий собой препарат йодированного масла в капсулах для приема per os или в ампулах для внутримышечного введения. В 1 мл йодированного масла (капсула) содержится 0,3 г йода, что обеспечивает потребность организма в течение года. При внутримышечном введении препарата эффект продолжается в течение 2-3 лет. Эффект пролонгированного действия липиодола связан с тем, что йодированные жирные кислоты препарата в организме используются для синтеза жировой клетчатки и йод медленно поступает в кровяное русло по мере метаболизма жира.

В результате широких государственных противозобных мероприятий эндемический зоб (йоддефицитные заболевания) в СССР был ликвидирован как массовое заболевание. Снижение в этой связи внимания к вопросам его дальнейшей профилактики, особенно после распада СССР (отсутствие достаточного количества йодированной соли, нормальных условий ее хранения, снижение ее качества и др.), привело в последующие годы к росту частоты йоддефицитного зоба, что диктует необходимость координации научных и организационных мероприятий, направленных на профилактику этого заболевания.

Программа снабжения населения йодированной солью должна быть научно-обоснованной и базироваться на данных содержания йода в продуктах питания и экскреции йода с мочой у лиц, проживающих на определенной территории. С учетом этого должны быть решены вопросы дополнительного количества ежедневного потребления йода. Опыт использования йодированной соли для профилактики йодной недостаточности в странах Африки (Зимбабве, Заир, Киву и др.) показывает увеличение частоты тиротоксикоза, вызванного йодом, даже со смертельным исходом у лиц пожилого возраста. На территории России степень тяжести йодного дефицита неодинакова. Даже в тех районах, которые в течение многих лет считались эндемичными по йоддефицитному зобу, необходимы повторные исследования для подтверждения степени выраженности йодной недостаточности и только с учетом этих данных должна быть разработана стратегия и тактика профилактических и лечебных мероприятий.

ПРОСТОЙ НЕТОКСИЧЕСКИЙ ИЛИ СПОРАДИЧЕСКИЙ ЗОБ

Простой нетоксический зоб – диффузное или узловое увеличение щитовидной железы, спорадически встречающееся в областях с отсутствием дефицита йода. Функция щитовидной железы не изменена, отсюда и название “нетоксический зоб”. В США, где отсутствует йодная недостаточность, по данным E. Ridgway (1992), E. Mazzaferri (1992), узловой нетоксический зоб (пальпируемые узлы) выявляется у 4-7% взрослого населения.

В большинстве случаев течение простого нетоксического зоба доброкачественное, однако всегда следует иметь в виду возможную малигнизацию, особенно узловых форм зоба. Распространение простого нетоксического зоба носит семейный характер. Чаще он встречается у женщин. Это позволяет предположить, что в патогенезе его развития имеются нарушения биосинтеза гормонов, которые не удается выявить с помощью существующих методов исследования. Как правило, уровень ТТГ, Т4 и Т3 в сыворотке крови в пределах нормы. Высказываются мнения о воздействии субпороговых количеств струмогенных веществ или о длительной минимальной стимуляции ТТГ, однако достоверных данных, подтверждающих эти предположения, не имеется. Очевидно, у этих больных при незначительном снижении поступления йода в организм уменьшаются биосинтез и секреция тироидных гормонов, что ведет к повышению образования и высвобождения ТТГ, а следовательно, к гиперплазии щитовидной железы. В дальнейшем на фоне таких повторных эпизодов развивается узловой зоб. В патогенезе простого нетоксического зоба прослеживаются и аутоиммунные механизмы. Так, R. Brown и соавт., (1978) выявили у больных с нетоксическим зобом тироидстимулирующие антитела, а N.G.S. Moto и соавт., (1980) – положительный ответ к тироидным антигенам в тесте торможения миграции лейкоцитов. R. Van der Gaag и соавт., (1985) показали, что более чем у 60% больных с простым нетоксическим эутироидным зобом определялись иммуноглобулины, стимулирующие рост щитовидной железы и обеспечивающие ее диффузное увеличение.

В последние годы получены дополнительные данные, проливающие свет на патогенез нетоксического зоба, в частности, его узловых форм. Изучая активность трех ферментов (тироидной пероксидазы, моноаминоксидазы и NADPH-цитохром -с/cyt-c/ редуктазы) в одиночных “холодных” аденомах фолликулярного типа и в нетоксических аденомах при многоузловом зобе, A. Vasini-Repiso и соавт., (1994) выявили во всех случаях наличие процесса органификации йода в тканях аденом при снижении транспорта йода. Однако активность указанных ферментов в тканях одиночных узлов отличалась от таковой в тканях многоузлового нетоксического зоба. Данные показали, что в патогенезе роста аденом участвуют не ТТГ, а другие ТТГ-подобные факторы.

Остаются загадочными и вопросы происхождения одиночных аденом и многоузлового зоба. Считается, что одиночные аденомы моноклональны, т.е. происходят из одной субпопуляции клеток, тогда как многоузловой зоб является поликлональным. Исследования P. Kopp и соавт., (1994) показали, что из 25 проанализированных узлов, полученных от 9 больных с многоузловым зобом, лишь 9 узлов были поликлональными, а остальные 16-моноклональными. У 3 больных с многоузловым зобом все узлы были только поликлональными, а у 3 других больных – только моноклональныыми. У 3 других больных многоузловой зоб состоял из моноклональных и поликлональных узлов. Причем у 2 больнных, у которых было выявлено моноклональное строение узлов, их клетки были производными от различных прогениторных клеток. Таким образом, было четко показано, что многоузловой зоб может одновременно состоять как из моноклональных, так и поликлональных узлов и моноклональные узлы могут происходить из различных клеток, указывая на их различные патогенетические механизмы, иногда оперирующие вместе. В то же время рак щитовидной железы почти всегда моноклонального происхождения.

При гистологическом исследовании обнаруживаются 2 типа узлового зоба:

1) состоящий из фолликулов небольшого размера с незначительным содержанием коллоида и высокими кубическими клетками;

2)состоящий из больших фолликулов, наполненных коллоидом и выстланных плоским эпителием. Встречается и сочетание этих двух типов. Кроме того, при узловом зобе наблюдаются кровоизлияния в узел, кисты, фиброз и кальцификация.

Узловой зоб (рис.22) может длительное время сопровождаться эутироидным состоянием. Иногда отдельные узлы приобретают по непонятным причинам способность к автономному функционированию, что может привести к явлениям тиротоксикоза. В последние годы многочисленные публикации указывают как одну из возможных таких причин избыточное поступление йода в организм (“йодвызванный тиротоксикоз”). Сканирование в этих случаях показывает наличие “горячего” узла, а пробы с угнетением Т3 и с тиролибериом подтверждают независимость секреции тироидных гормонов от гипоталамо-гипофизарной системы. Явления тиротоксикоза могут развиваться как при наличии одного узла (тиротоксическая аденома), так и при многоузловом зобе. Как правило, при многоузловом зобе гипертироз развивается медленно, в течение нескольких лет, чаще у женщин престарелого возраста, у которых заболевание протекает под маской сердечной недостаточности, резистентной к действию препаратов дигиталиса.

При простом нетоксическом зобе для профилактики развития узловых форм зоба рекомендуется применять тироидные гормоны: тироксин в дозе 0,15-0,20 мг в сутки. Хорошие результаты были получены нами при использовании для этих целей индометацина по следующей схеме: по 1 таблетке 3 раза в день в течение 2 недель; по 1 таблетке 2 раза в день в течение 2 недель; по 1 таблетке 1 раз в день в течение 4 недель. Уплотнения в щитовидной железе, подтвержденные при сканировании щитовидной железы как “холодные” узлы, спустя указанное время уменьшались или полностью переставали определяться. При уже развившихся узловых формах зоба терапия тироидными гормонами в 55-65% случаев приводит к уменьшению размеров как одиночного, так и многоулового зоба. Некоторые авторы указывают на большую эффективность при узловом зобе, достигающем значительных размеров, применения Т3, а не Т4. Оптимальная доза тироидных гормонов определяется, с одной стороны, отсутствием клинической картины передозировки гормонов, с другой- уровнем Т3, Т4 и ТТГ в сыворотке крови. Если 5- месячная терапия узлового зоба оказывается неэффективной, рекомендуется оперативное вмешательство.

При тиротоксической аденоме и тиротоксическом многоузловом зобе проводится терапия радиоактивным йодом или хирургическое лечение. В настоящее аремя во время операции обязательно проводится экспресс-диагностика гистологического строения опухоли и лишь после этого решается вопрос об объеме операции. В послеоперационном периоде для профилактики рецидива узлового зоба рекомендуется продолжить прием тироидных гормонов.

Удаленный одиночный узел или многоузловой зоб должен быть направлен на гистологические исследование для исключения возможной малигнизации.

 


Читайте также:

 
< Пред.   След. >
Последние новости

Регистрация доменных имен, хостинг! 

Яндекс.Метрика

Выбор Portal.Lg.Ua - NATO
Ответственность за содержание публикации полностью ложится на источник информации (см.«Сайт Источника. Администрация портала Ukrwebmir Net может не разделять мнение автора.
пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ www.femina.com.ua
            пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ       Rambler's Top100       Rambler's Top100      
Copyright © 2006 - 2021
Компания вебдизайна Интернет технологий "Планета-плюс"