Глава 6. сахарный диабет (М. И. Балаболкин и В. М. Креминская) - Portal.Lg.Ua:) Украинский портал. Интересные Новости. Цікаві новини. Коротко о самом интересном.
Пользовательского поиска
Portal.Lg.Ua:) Украинский портал. Интересные Новости. Цікаві новини.  Коротко о самом  интересном.
Курс валют

 25,14    27,75    0,38
Облако тегов

Доска объявлений.
Авто из США
Chevrolet (07.05.2019)
Ювелирные украшения
Прочее (19.11.2018)
В Украине продаём облицовочный кирпич «Литос».
Стройматериалы (29.08.2017)


 
= Ad with Photo
RSS-канал

IT-новости
Авто-авиа новости
Игры
Интим
Медицина
Это Интересно
Кулинарная азбука
Мир Моды
Мобильные новости
Музыка, кино
Научные новости
Неопознанное
Новости в мире
Новости в Украине
Про женщин
Про мужчин
Проишествия
Спорт

Все новости
Авторизация
Portal.Lg.Ua:) Украинский портал. Интересные Новости. Цікаві новини. Коротко о самом интересном. © 2020
planeta
Глава 6. сахарный диабет (М. И. Балаболкин и В. М. Креминская) Версия для печати Отправить на e-mail

Поджелудочная железа – непарный орган, расположенный ретроперитонеально и секретирующий пищеварительные ферменты (экзокринная часть) и различные гормоны (эндокринная часть). Эндокринная часть поджелудочной железы представлена островками, которые были описаны в 1869 г. П.Лангергансом. Панкреатические островки (островки Лангерганса) диффузно распределены в экзокринной паренхиме поджелудочной железы, составляют 1-1,5 % от общего объема и имеют диаметр от 50 до 400 мкм (диаметр большей части островков 200 мкм). В поджелудочной железе взрослого человека насчитывается от 240-360 тыс. до 2 млн.островков.

В эмбриогенезе поджелудочная железа развивается из двух выпячиваний двенадцатиперстной кишки: из одного образуется головка, а из другого – тело и хвост поджелудочной железы. Образование островков в поджелудочной железе крысы происходит на 10-й день, а на 11-й день в них уже определяется инсулин, уровень которого остается сравнительно стабильным в период с 12-го по 14-й день беременности, а затем (14-20-й день) количество инсулина резко увеличивается. На 11-й день развития выявляется также глюкагон, и его уровень в несколько десятков раз превышает уровень инсулина.

Эндокринная и экзокринная ткани поджелудочной железы развиваются из эмбрионального панкреатического эпителия. Механизмы, осуществляющие дифференцировку этой ткани на ацинозную и островкую, полностью не изучены. Из мезенхимальной ткани был выделен фактор, который стимулирует ДНК, РНК и синтез белка в панкреатическом эпителии эмбриона и, по-видимому, осуществляет контроль за пролиферацией и дифференцировкой панкреатического эпителия в ацинозную ткань и B-клетки.

Считается, что эндокринные клетки развиваются из протоков поджелудочной железы, котороые имеют эндодермальное происхождение. Однако некоторые исследователи полагают, что островки поджелудочной железы и хромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта являются производными нервного гребешка, которые на ранних стадиях развития мигрировали в передний отрезок кишечной трубки.

Островки поджелудочной железы обильно снабжаются кровью капиллярами, которые образуют синусоидную сеть. Среди нервных волокон, выявляемых в островках, идентифицированы как холинергические, так и адренергические нервные элементы. Стимуляция симпатической нервной системы угнетает секрецию инсулина, а парасимпатической усиливает секрецию инсулина.

Клетки островков содержат секреторные гранулы, которые окружены мембранами. Митохондрии островковых клеток по сравнению с митохондриями ацинозных клеток относительно невелики. Комплекс Гольджи располагается около ядра, щероховатая эндоплазматическая сеть и полисомы разбросаны по всей цитоплазме, имеется относительно немного лизосом и четко выявляется тубулярно-микроворсинчатая система, имеющая важное значение в процессах высвобождения гормона из клетки.

Островки Лангерганса представлены следующими типами клеток: a, b, d, g, f, или РР. a-Клетки составляют 20-25% клеточного состава островков и являются местом образования глюкагона. У человека и морской свинки они располагаются почти равномерно по всей площади островка.

Основное количество (75-80%) клеток островка составляют B-клетки, которые служат местом синтеза и депонирования инсулина. Эти клетки содержат прямоугольные гранулы, имеющие кристаллический матрикс, окруженный аморфным материалом.

d-Клетки являются местом образования соматостатина. При электронной микроскопии поджелудочной железы человека в них видны большие круглые секреторные гранулы, которые отличаются от гранул a- и b-клеток.

При электронной микроскопии выявляется разновидность d-клеток, которые содержат гранулы меньшего размера и получили название G-клеток. Считается, что они служат местом образования гастрина и не содержат секреторных гранул, в их цитоплазме содержатся эндоплазматическая сеть и митохондрии.

Кроме того, в островках поджелудочной железы выявляются так называемые Е-клетки, содержащие относительно большие непостоянной формы гранулы, которые при исследованиях с использованием электронной микроскопии четко отличаются от секреторных гранул a-, b- и d-клеток.

В островках поджелудочной железы собак выявляются F-клетки, секреторные гранулы которых имеют различную форму – от округлой до почковидной – и отличаются от секреторных гранул описанных выше клеток.

С помощью электронномикроскопической и иммуноцитохимической методик было показано, что F-клетки являются местом секреции панкреатического полипептида – антагониста холецистокинина. F-клетки, или РР-клетки, островков поджелудочной железы человека содержат гранулы меньших размеров, чем гранулы a-, b- и d-клеток. Эти клетки локализуются по периферии островков Лангерганса, а также выявляются среди экзокринных и эпителиальных клеток протоков поджелудочной железы.

Таким образом, помимо основных 4 типов – a, b, d и РР клеток в островках поджелудочной железы выявляются клетки, содержащие гастрин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), тиролиберин, соматолиберин. Число этих клеток в островке незначительно, однако при определенных состояниях они могут служить источником образования аденом, секретирующих в избытке перечисленные гормоны. Это приводит к развитию соответствующей характерной патологии (синдром Золлингера-Эллисона, синдром панкреатической холеры, или синдром Вернера-Моррисона, акромегалия).

Инсулин. Длительное время считалось, что открытие инсулина принадлежит канадским ученым F. Banting и C. Best, которые получили из поджелудочной железы собак экстракт, устранявший гипергликемию и глюкозурию. О результатах они доложили 30 декабря 1921 г. на заседании американского общества физиологов и полученный ими экстракт из поджелудочной железы был введен 1 января 1922 г. 14-летнему мальчику Леонарду Томпсону, который страдал сахарным диабетом и находился в центральном госпитале г. Торонто. Однако эффекта от такого лечения не было. В дальнейшем экстракт из поджелудочной железы был приготовлен J.Collip по новой технологии и 23 января 1922 г. был применен тому же больному, что сопровождалось снижением уровня сахара в крови. Результаты этих исследований были опубликованы в июле 1922 г. Через год были приготовлены коммерческие препараты инсулина, применявшиеся для лечения больных диабетом. Почти за полгода (август 1921 г.) до сообщения канадских ученых об открытии инсулина во французском журнале была опубликована работа румынского ученого N. Paulescu, который получил экстракт из поджелудочной железы, назвав его панкреином и впервые показал, что при инъекции панкреатического экстракта в кровь животным снижается уровень сахара в крови и в моче. F. Sanger и соавт. (1953) расшифровали химическую структуру инсулина.

Инсулин является полипептидом, состоящим из двух цепей, включающих 51 аминокислотный остаток. a-Цепь содержит 21 аминокислотный остаток, b-цепь – 30. Обе цепи связаны двумя дисульфидными мостиками через остатки цистеина в положениях В7 и А7, В19 и А20 .

Структура инсулина человека

Схема 27.Структура инсулина человека.

Кроме того, в a-цепи имеется еще один дисульфидный мостик, соединяющий остатки цистеина в положениях А6-11.

К настоящему времени последовательность аминокислотных остатков в молекуле инсулина изучена более чем у 25 видов животных. Инсулин человека и свиньи имеют наиболее близкую структуру и отличаются друг от друга только одной аминокислотой в положении В30. В инсулине человека в этом положении имеется треонин, а в инсулине свиньи – аланин.

Различные виды инсулина отличаются не только аминокислотным составом, но и a-спирально, которая обусловливает вторичную структуру гормона. Более сложной является третичная структура, которая образует участки (центры), ответственные за биологическую активность и антигенные свойства гормона. Внутреннее строение молекулы инсулина важно для взаимодействия с его рецептором и проявления биологического действия. Исследованиями с помощью рентгеновских лучей установлено, что гексамерная единица кристаллического цинк-инсулина состоит из трех димеров. Димеры инсулина связаны в кристаллы водородными мостиками между В24 и В26 пептидных групп.

В растворе молекулы инсулина легко переходят в агрегированное состояние, которое зависит от температуры, рН и содержания цинка. Кристаллический инсулин обычно содержит 0,3-0,6% цинка. Молекулярная масса инсулина около 6 кДА при щелочном значении рH и около 12 кДа – при кислом значении. При добавлении цинка возникают агрегированные формы с мол.м. от 50 до 300 кДа.

Инсулин синтезируется b-клетками поджелудочной железы. Ген, контролирующий этот процесс, локализуется на коротком плече 11-й хромосомы. Работами D. Steiner и соавт. (1967-1969) было показано, что в процессе биосинтеза вначале образуется молекула проинсулина, от которой в дальнейшем отщепляются молекула инсулина и С-пептид).

Синтез проинсулина происходит в рибосомах грубой эндоплазматической сети. Доказано, что в процессе биосинтеза вначале образуется препроинсулин.

Препроинсулин в микросомах очень быстро превращается в проинсулин, который из цистерн транспортируется в комплекс Гольджи. Период от начала до поступления его в комплекс Гольджи около 20 мин. В комплексе Гольджи происходит конверсия в инсулин. Это энергозависимая реакция, для осуществления которой требуется 30-60 мин.

Конверсия проинсулина в инсулин протекает при участии двух видов протеолитических ферментов (специфические пептидазы): трипсиноподобного фермента и карбоксипептидазы В, которая необходима для отщепления С-терминального фрагмента, в результате чего образуется промежуточная форма проинсулина – интермедиат-1, в котором С-пептид отделен от терминальной группы a-цепи. Существует и другая форма проинсулина (интермедиат-II), где С-пептид отделен от С-конца b-цепи. Образование интермедиата-I происходит при отщеплении двух аминокислот (аргинин и лизин) от a-цепи, а интермедиата II – при отщеплении двух аминокислот (аргинин и аргинин ) от b-цепи. У человека образование инсулина из проинсулина в основном происходит через формирование интермедиата-I. Указанные участки молекулы проинсулина (аргинин-лизин и аргинин-аргинин) обладают повышенной чувствительностью к действию протеаз, благодаря чему и осуществляется конверсия проинсулина в инсулин, при этом инсулин и С-пептид находятся в эквимолярных соотношениях.

В секреторных гранулах содержатся проинсулин, интермедиатные формы I и II, инсулин, С-пептид и ионы цинка, причем по мере созревания гранул уменьшается количество проинсулина и увеличивается количество инсулина, при взаимодействии которого с ионами цинка образуются кристаллы. Последние локализуются в центре гранулы и обусловливают повышенную электронную плотность при морфологических исследованиях поджелудочной железы. С-пептид располагается по периферии гранулы. Установлено, что большая часть цинка, содержащегося в островках поджелудочной железы, находится в гранулах и высвобождается в процессе секреции инсулина. В содержимом “созревшей” секреторной гранулы, помимо инсулина и С-пептида (94%), имеются проинсулин и интермедиаты I и II (около 6% ), а также ионы цинка. Большая часть цинка, содержащегося в островках поджелудочной железы, находится в гранулах и, как указывалось выше, высвобождается в период секреции инсулина.

Секреция инсулина осуществляется путем эмиоцитоза: миграция гранул к мембране b-клеток, слияние гранул с клеточной мембраной, растворение мембраны в месте контакта и, наконец, эмиоцитотическая экструзия гранулы – прорыв содержимого гранулы наружу. Этот процесс транспорта гранул к клеточной мембране осуществляется микротубулярно-ворсинчатой системой. Микротубулы образуются путем полимеризации белковых (тубулиновых) субъединиц, и во многих типах клеток полимеризующиеся канальцы находятся в динамическом равновесии с пулом их субъединиц. цАМФ и ионы кальция, влияющие на секрецию инсулина, изменяют равновесие между субъединицами и микротубулами (микроканальцами) в сторону полимеризации микроканальцев. Не исключено, что это влияние цАМФ на микроканальцевую систему опосредуется через фосфорилирование микроканальцевых белков. Микроканальцы способны сокращаться и расслабляться, перемещая гранулы по направлению к плазматической мембране.

Микроворсинки (микрофиламенты), являющиеся составной частью микротубулярно-ворсинчатой системы, расположены по периферии клетки, тесно прилегая к плазматической мембране. При приближении гранулы, содержащей инсулин, к мембране микроворсинки как бы обволакивают ее и подводят к мембране клетки, осуществляя процессы их слияния и растворения мембраны в точке соприкосновения, способствуя тем самым процессу экструзии – опорожнению гранулы, излиянию ее содержимого наружу. Вследствие изменения физических свойств среды происходит отщепление цинка и кристаллический инсулин становится растворимым. Механизм секреции инсулина представлен на схеме 29.Находящиеся в секреторной грануле 3 белка (инсулин, С-пептид и проинсулин) различаются биологической активностью и длительностью существования. Так, период полураспада инсулина составляет 3-10 мин, С-пептида – около 30 мин, проинсулина – около 20-23 мин. Если принять биологическую активность за 100%, то проинсулин обладает 10% активности, интермедиат-I – около 25%, а С -пептид таковой не обладает. Имеющиеся в нашем распоряжении методы оценки биологической активности перечисленных биологических веществ действительно показывают, что С-пептид является биологически неактивной частью молекулы проинсулина. Однако в последние годы показано, что применение С-пептида вместе с инсулином для лечения больных, страдающих инсулинозависимым диабетом, приводит к стабилизации сосудистых осложнений диабета и отдаляет появление новых проявлений ангиопатии. В случае нарушения конверсии проинсулина в инсулин (недостаточность соответствующих протеаз) в циркуляцию будет поступать большое количество проинсулина, что может сопровождаться нарушением углеводного обмена различной степени выраженности, вплоть до явного диабета.

Механизм действия инсулина. Практически во всех тканях организма инсулин влияет на обмен углеводов, жиров, белков и электролитов, увеличивая транспорт глюкозы, белка и других веществ через мембрану клетки. Своё биологическое действие на уровне клетки инсулин осуществляет через соответствующий рецептор.

Рецептор к инсулину представляет собой тетрамерную белковую структуру, являющуюся составной частью мембраны клетки. В многочисленных исследованиях установлено, что рецептор включает две субъединицы, каждая из которых также состоит из двух частей. Полипептидная цепь a-субъединицы состоит из 719 аминокислотных остатков, а ее молекулярная масса (мол.м.) – 135000 D. b-Субъединица включает 620 аминокислотных остатков и имеет мол.м. 95000D.

Рецептор выполняет три основные функции:

  • 1) с высокой специфичностью распознает в молекуле места связывания инсулина и осуществляет комплексирование с последним;
  • 2) опосредует передачу соответствующего сигнала, направленного на активизацию внутриклеточных обменных процессов;
  • 3) осуществляет эндоцитоз (погружение внутрь клетки) гормонорецепторного комплекса, что приводит к лизосомальному протеолизу инсулина с одновременным возвращением субъединицы к мембране клетки.

Гормонорецепторное взаимодействие осуществляет a-субъединица рецептора, содержащая связывающие места; b-субъединица обладает тирозинкиназной активностью, которая повышается под влиянием инсулина после его связывания с a-субъединицей.

Ген, ответственный за синтез рецептора к инсулину, локализуется на коротком плече 19-й хромосомы. Период полураспада (существования) мРНК-рецептора к инсулину составляет 2 ч.

Электронномикроскопические исследования показали, что после связывания инсулина с рецептором клетки весь комплекс погружается в цитоплазму, достигает лизосом, где и разрушается. Период полураспада собственно рецептора составляет 7-12 ч, но в присутствии инсулина уменьшается до 2-3 ч. В лизосомах под влиянием протеолитических ферментов происходит диссоциация инсулинорецепторного комплекса, и рецептор возвращается к мембране клетки (функция шатла). Прежде чем рецептор подвергнется деградации, он успевает несколько раз переместиться от мембраны к лизосомам и обратно (рециклизация рецептора).

Трансмембранная передача сигнала и механизм действия инсулина изучены еще не до конца. Если для многих полипептидных гормонов вторичным мессенджером является цАМФ, то механизм передачи действия инсулина оказался значительно сложнее, и в этом процессе важную роль играет инсулинорецепторная протеинкиназа, которая катализирует перенос фосфатных групп с АТФ на гидроксильные остатки аминокислот в протеинкиназах.

Взаимодействие инсулина с рецептором приводит к повышению активности протеинкиназы С, фосфорилированию остатков тирозина рецептора и стимуляции последующего самофосфорилирования рецептора. Кроме того, взаимодействие инсулина с рецептором приводит к стимуляции специфической фосфолипазы С, к гидролизу гликозилфосфатидилинозитола и образованию двух вторичных мессенджеров: инозитолтрифосфата и диацилглицерина. Инозитолтрифосфат высвобождает кальций из эндоплазматического ретикулума. Диацилглицерин действует на кальмодулин и протеинкиназу С, которая фосфорилирует различные субстраты, приводя к изменению активности клеточных систем.

Основное действие инсулина заключается в усилении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Стимуляция инсулином приводит к увеличению скорости поступления глюкозы внутрь клетки в 20-40 раз. Транспорт глюкозы через мембрану клетки осуществляется белками-транспортерами. При стимуляции инсулином наблюдается увеличение в 5-10 раз содержания транспортных белков глюкозы в плазматических мембранах при одновременном уменьшении на 50-60% их содержания во внутриклеточном пуле. Требующееся при этом количество энергии в виде АТФ необходимо в основном для активации инсулинового рецептора, а не для фосфорилирования белка-транпортера. Стимуляция транспорта глюкозы увеличивает потребление энергии в 20-30 раз, тогда как для перемещения транспортеров глюкозы требуется лишь незначительное ее количество.

Транслокация транспортеров глюкозы к мембране клетки наблюдается уже через несколько минут после взаимодействия инсулина с рецептором, и для ускорения или поддержания процесса рециклирования белков-транспортеров необходимо дальнейшее стимулирующее влияние инсулина.

Идентифицировано два класса транспортеров глюкозы: Na+-глюкозный котранспортер и пять изоформ собственных транспортеров глюкозы (G. Bell и соавт., 1990). Cогласно данным этих авторов, Na+-глюкозный котранспортер, или симпортер, экспрессируется специальными эпителиальными реснитчатыми клетками тонкой кишки и проксимального отдела канальцев почек. Этот белок осуществляет активный транспорт глюкозы из просвета кишки или нефрона против градиента её концентрации путем связывания глюкозы с теми ионами натрия, которые транспортируются ниже градиента концентрации. Градиент концентрации Na+ поддерживается активным белком-транспортером натрия через поверхность пограничных реснитчатых клеток посредством мембраносвязанных Na+, K+-зависимой АТФазы. Молекула этого белка – транспортера состоит из 664 аминокислотных остатков, его синтез кодируется геном, расположенным на 22-й хромосоме.

Второй класс переносчиков глюкозы представлен собственными транспортерами глюкозы. Это мембранные белки, находящиеся на поверхности всех клеток и осуществляющие транспорт глюкозы ниже градиента ее концентрации посредством соответствующей диффузии, т.е. путем пассивного транспорта, при котором транслокация глюкозы через билипидную мембрану клетки ускоряется мембранносвязанным транспортным белком. Транспортеры глюкозы первично осуществляют транспорт глюкозы не только в клетку, но и из клетки. Транспортеры II класса участвуют и во внутриклеточном перемещении глюкозы. Глюкоза абсорбируется на поверхности эпителиальых клеток, обращенных в просвет кишки или нефрона, с помощью Nа+-глюкозного котранспортера.

Факторами, регулирующими экспрессию транспортеров глюкозы, являются инсулин, факторы роста, перорально вводимые препараты, снижающие уровень сахара, ванадий, глюкокортикоиды, цАМФ, голодание, дифференцировка клеток и протеинкиназа С.

ГЛЮТ-1 (эритроцитарный тип) – первый клонированный белок-транспортер. Ген, кодирующий этот белок, расположен на I-й хромосоме. ГЛЮТ-1 экспрессируется во многих тканях и клетках: эритроцитах, плаценте, почках, толстой кишке. По данным K. Kaestner и соавт. (1991), синтез ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4 в адипоцитах транскрипционно регулируется цАМФ реципрокным способом. Наряду с этим экспрессия ГЛЮТ-1 в мышцах стимулируется угнетением N-связанного гликозилирования (F. Maher, L. Harrison, 1991).

ГЛЮТ-2 (печеночный тип) синтезируется только в печени, почках, тонкой кишке (базолатеральная мембрана) и панкреатических b-клетках. Молекула ГЛЮТ-2 включает 524 аминокислотных остатка. Ген, кодирующий этот белок, локализуется на 3-й хромосоме. Изменение количества или структурной формы ГЛЮТ-2 вызывает снижение чувствительности b-клеток к глюкозе. Это происходит при сахарном диабете II типа, когда наблюдается индукция экспрессии ГЛЮТ-2 в проксимальных канальцах почек, причем количество ГЛЮТ-2 мРНК увеличивается в 6,5 раза, а количество ГЛЮТ-1 мРНК уменьшается до 72% от нормы (J.H. Dominguez и соавт., 1991).

ГЛЮТ-3 (мозговой тип) экспрессируется во многих тканях: мозге, плаценте, почках, скелетных мышцах плода (уровень этого белка в скелетных мышцах взрослого человека низкий). Молекула ГЛЮТ-3 состоит из 496 аминокислотных остатков. Ген, кодирующий этот белок, расположен на 12-й хромосоме.

ГЛЮТ-4 (мышечно-жировой тип) содержится в тканях, где транспорт глюкозы быстро и значительно увеличивается после воздействия инсулина: скелетной белой и красной мышцах, белой и коричневой жировой клетчатке, мышце сердца. Молекула белка состоит из 509 аминокислотных остатков. Ген, кодирующий ГЛЮТ-4, локализуется на 17-й хромосоме. Основной причиной клеточной резистентности к инсулину при ожирении и инсулиннезависимом диабете (ИНЗД), по данным W.Garvey и соавт. (1991), является претрансляционное угнетение синтеза ГЛЮТ-4, однако его содержание в мышечных волокнах I и II типа у больных ИНЗД при ожирении и нарушении толерантности к глюкозе одинаково. Резистентность мышц этих больных к инсулину, вероятно, связана не с уменьшением количества ГЛЮТ-4, а с изменением их функциональной активности или нарушением транслокации.

ГЛЮТ-5 (кишечный тип ) находится в тонкой кишке, почках, скелетных мышцах и жировой ткани. Молекула этого белка состоит из 501 аминокислотного остатка. Ген, кодирующий синтез белка, расположен на 1-й хромосоме.

После взаимодействия инсулина с рецептором происходит внедрение в клетку гормонорецепторного комплекса. Этот процесс включает инвагинацию участка мембраны, где происходит кластеризация инсулинорецепторного комплекса, и образование пиноцитотического пузырька, который отщепляется от мембраны и поступает внутрь клетки. Процесс энергозависим, и количество поглощенного гормонорецепторного комплекса пропорционально количеству инсулина, связанного с плазматической мембраной. Это свидетельствует о том, что комплексирование является определяющим и контролирующим моментом данного процесса. Обычно эндоцитотический пузырек соединяется с лизосомами, располагающимися в комплексе Гольджи, где осуществляется деградация гормонорецепторного комплекса и происходит отщепление рецептора, который возвращается на мембрану клетки. Процесс рециркуляции инсулиновых рецепторов, транслокация и циркуляция белков-переносчиков глюкозы имеют много общих черт. В частности, для перемещения этих субстратов в обоих направлениях требуется определенное количество энергии, полный цикл рециркуляции занимает 5-10 мин, а интенсивность этих процессов уменьшается при снижении температуры инкубационной среды.

Деградация связанного с рецептором гормона и индуцированное инсулином снижение концентрации рецепторов (так называемый феномен регулируемого понижения, или down regulation ) являются взаимосвязанными процессами. Существует состояние динамического равновесия между скоростью внедрения инсулинорецепторных комплексов, их деградацией и рециркуляцией, повторным включением в структуру мембраны, а также скоростью их синтеза. Это подтверждается тем фактом, что концентрация инсулина, необходимая для начала снижения концентрации рецепторов, обратно пропорциональна величине и скорости внедрения гормона в клетку; при условиях, вызывающих уменьшение количества рецепторов, повышается скорость пиноцитоза в клетке.

Действие инсулина начинается с процесса его соединения с a-субъединицей рецептора. Образование инсулинорецепторного комплекса – основной момент в дальнейшем проявлении многочисленных биологических эффектов инсулина. Связывание инсулина с рецептором приводит к его самофосфорилированию с участием рецепторной протеинкиназы, что происходит до или в период поглощения инсулинрецепторного комплекса. Активированный таким образом рецептор с участием фосфолипазы С способствует гидролизу мембранных фосфолипидов (гликозилфосфатидилинозитол), сопровождающемуся образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерина. Активированный рецептор запускает цепочку последовательного фосфорилирования других белков, включая серинкиназную активность. Он, возможно, также взаимодействует с ГТФ-связывающими белками или цАМФ, приводя к активированию фосфорилирования/дефосфорилирования, стимулирует фосфодиэстеразу, снижает активность протеинкиназы, результатом чего и является изменение функции мембраны клетки.

Одновременно с этим процесс внедрения в клетку инсулинорецепторного комплекса влияет на эндоплазматический ретикулум, активируя рециркуляцию белков-транспортеров глюкозы внутрь клетки. Этот же комплекс взаимодействует с микросомами, лизосомами и ядерными структурами. После диссоциации рецептор возвращается на мембрану клетки, а инсулин активирует процессы дефосфорилирования ядерных белков, изменяет обмен мРНК, приводя к увеличению синтеза белков и другим “поздним” эффектам биологического действия инсулина.

Большая часть инсулина метаболизируется в печени, причем за один пассаж в ней задерживается 40-60% гормона, поступающего из системы портальной вены.

Около 40% инсулина (по данным некоторых авторов, 15-20%) инактивируется почками. Следует отметить, что при почечной недостаточности поглощение и деградация инсулина почками уменьшаются до 9-10%, поэтому у больных сахарным диабетом при почечной недостаточности потребность в инсулине уменьшается. Роль почек в инактивации экзогенного инсулина велика, так как, всасываясь из места инъекции, инсулин попадает в большой круг кровоснабжения и почки, а эндогенный инсулин сначала поступает в печень и лишь затем меньшая его часть – в большой круг кровообращения и почки. В почках инсулин фильтруется в клубочках, а в проксимальных канальцах почти полностью реабсорбируется и разрушается протеолитическими ферментами, причем эндосомально-лизосомальный путь инактивации инсулина в почечных канальцах практически отсутствует.

Состояние углеводного обмена определяется количеством рецепторов и их способностью связываться с инсулином. Так, в адипоцитах на одну клетку приходится до 50 000 рецепторов, в гепатоцитах – до 250 000, в моноцитах и эритроцитах – на порядок меньше.

Функция b-клеток заключается в поддержании энергетического гомеостаза в организме, и энергетические рецепторы этих клеток воспринимают минимальные отклонения в изменении содержания в крови калоригенных молекул, к которым относятся глюкоза, аминокислоты, кетоновые тела и жирные кислоты. Физиологические концентрации D-глюкозы, L-аминокислот, кетоновых тел и жирных кислот стимулируют секрецию инсулина, в то время как метаболиты (лактат, пируват, глицерин) на нее не влияют. Необходимо подчеркнуть, что стимулирующее действие кетоновых тел, жирных кислот и аминокислот проявляется при определенном (субстимулирующем) уровне глюкозы, и в этой связи правильнее было бы называть эти вещества глюкозависимыми стимуляторами секреции инсулина.

Содержание глюкозы в сыворотке крови является отражением состояния двух постоянно меняющихся процессов, находящихся под постоянным контролем инсулина: утилизации глюкозы тканями и поступления глюкозы в кровоток.

Глюкоза, поступающая в кровь из желудочно-кишечного тракта, способствует более значительному высвобождению инсулина из b-клеток поджелудочной железы и, естественно, более высокому уровню инсулина в сыворотке крови по сравнению с тем же количеством глюкозы, но введенной внутривенно. Такая разница в высвобождении инсулина в ответ на одинаковое количество глюкозы объясняется тем, что поступившая в желудочно-кишечный тракт глюкоза стимулирует секрецию инсулина не только через повышение ее уровня в крови, но и посредством активизации механизма, включающего секрецию ряда гормонов желудочно-кишечного тракта: гастрина, секретина, панкреозимина, глюкагона, желудочного ингибиторного полипептида, глюкозозависимого инсулинотропного пептида.

Белки и аминокислоты также стимулируют высвобождение инсулина. Из аминокислот наиболее выраженное влияние на секрецию инсулина оказывают аргинин и лизин.

В контроле секреции инсулина важное место отводится и другим факторам – влиянию симпатической и парасимпатической нервной системы, СТГ, гормонов коры надпочечников, плацентарного лактогена, эстрогенов и др.

Секреция инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой представляет собой двухфазную реакцию, состоящую из стадии быстрого, раннего высвобождения инсулина, называемую первой фазой секреции (продолжительность ее 1-3 мин), и второй фазы (продолжительность ее до 25-30 мин).

Механизм высвобождения инсулина является многокомпонентной системой, в которой основная роль принадлежит цАМФ и ионам кальция. Активирование процессов высвобождения инсулина сопровождается повышением концентрации внутриклеточного кальция. Под влиянием глюкозы увеличивается перемещение кальция из внеклеточной жидкости внутрь клетки. Изменяются скорость его связывания с кальмодулином и диссоциация комплекса кальций – кальмодулин.

Глюкагон. Вскоре после получения коммерческих препаратов инсулина было установлено, что в экстрактах поджелудочной железы содержится фактор, вызывающий гипогликемию, – глюкагон. Глюкагон является полипептидом с такой последовательностью 29 аминокислотных остатков: NH2-Гис-Сер-Гли-Гли-Тре-Фен-Тре-Сер-Асп-Тир-Сер-Лиз-Тир-Лей-Асп-Сер-Арг-Арг-Ала-Гли-Асп-Фен-Вал-Глн-Три-Лей-Мет-Асн-Тре-СО2Н.

Следует подчеркнуть, что глюкагон человека, свиньи и крупного рогатого скота имеет одинаковую последовательность аминокислотных остатков. Мол.м глюкагона 3485 D. В кристаллической форме глюкагон является тримером с большим содержанием вторичной структуры.

В процессе биосинтеза глюкагона вначале образуется проглюкагон с мол.м. 18000 D и периодом полураспада около 1 ч. Метаболизм и деградация глюкагона происходят в печени и почках.

Глюкагон, секретируюмый a-клетками островков Лангерганса, вначале попадает в межклеточное пространство и интерстициальную жидкость, а затем с током крови через портальную вену в печень, где он увеличивает гликогенолиз, снижает утилизацию глюкозы и синтез гликогена, повышает глюконеогенез и образование кетоновых тел. Суммарным эффектом этих воздействий является увеличение образования и выхода глюкозы из печени. В периферических тканях глюкагон оказывает липолитическое действие, повышая липолиз, снижая липогенез и белковый синтез. Липолиз активируется гормончувствительной липазой.

Не исключена возможность, что в организме транспорт глюкагона осуществляется в связанном с глобулинами состоянии. Этим, в частности, объясняются данные, показывающие, что полупериод исчезновения глюкагона плазмы крови составляет от 3 до 16 мин. Свободные формы глюкагона метаболизируют и удаляются из крови быстро, тогда как глюкагон, связанный с белками плазмы, метаболизируется более медленно. Концентрация глюкагона в портальной вене составляет от 300 до 4500 пг/мл, тогда как в периферической крови – до 90 пг/мл и в ответ на введение аргинина или панкреозимина увеличивается до 1200 пг/мл.

Рецепторы к глюкагону, изолированные из плазматических мембран печени крысы, относятся к гликолипопротеидам (мол.м. около 190 000 D) и состоят из нескольких субъединиц (мол.м. около 25 000 D). Способность рецепторов к глюкагону взаимодействовать с соответствующим гормоном непостоянна и зависит от нескольких факторов. Связывание глюкагона с рецепторами уменьшается при гиперглюкагонемии, вызванной длительным голоданием, инсулиновой недостаточностью или экзогенным введением глюкагона. Однако, несмотря на такую обратную регуляцию, процесс активирования аденилатциклазы под влиянием глюкагона не изменяется. Это состояние достигается тем, что оставшиеся рецепторы приобретают повышенную способность к комплексированию с гормоном.

Основное гликогенолитическое действие глюкагона осуществляется в печени, где он связывается с рецепторами гепатоцитов и активирует аденилатциклазу, которая переводит АТФ в цАМФ. Далее активизируется цАМФ-зависимая протеинкиназа, которая стимулирует фосфорилазу киназы. Последняя конвертирует неактивную фосфорилазу в активную ее форму (фосфорилазу А ), под влиянием которой ускоряется гликогенолиз. Наряду с этим протеинкиназа инактивирует гликогенсинтазу, вследствие чего замедляется синтез гликогена.

Разрушение глюкагона происходит в печени и почках. Ферментная система, разрушающая глюкагон, по одним данным, отличается от глутатион-инсулин-трансгидрогеназы; по другим, инсулин-специфическая протеза принимает участие в разрушении как инсулина, так и глюкагона. Около 0,5 мг/сут глюкагона, секретируемого a-клетками, выделяется с желчью.

Длительное время считалось, что, помимо островков поджелудочной железы, глюкагон образуется эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта и он был идентифицирован как глюкагоноподобная иммунореактивность, имеющая различную молекулярную массу и свойства. Глюкагоноподобная иммунореактивность обладает некоторыми липолитическими и гликогенолитическими свойствами, стимулирует высвобождение инсулина, связывается рецепторами инсулина. Идентифицированный из этого экстракта пептид был назван проглюкагоном или глицентином. Лишь в последние годы было четко показано, что проглюкагон в a-клетках поджелудочной железы и проглюкагон в эндокринных L-клетках кишечника происходят от одного гена и в обеих тканях осуществляется трансляция идентичной мРНК. Однако посттрансляционный процессинг в указанных тканях различен, в результате чего в a-клетках образуется глюкагон, а в эндокринных клетках кишечника глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1 ), который обладает совершенно противоположными свойствами. Он является анаболическим гормоном и стимулирует секрецию инсулина, способствуя поглощению глюкозы после приема пищи. Глюкагон, как указано выше, является катаболическим гормоном и важен в период голодания, осуществляя распад гликогена в печени, выход глюкозы в кровяное русло и поддержание ее уровня в пределах нормы. Глюкагоноподобный пептид-1 является, таким образом, инкретином и в содружестве с желудочным ингибиторным пептидом (ЖИП) стимулирует секрецию инсулина после приема пищи. Глюкагоноподобный пептид-1 при введении во время еды больным сахарным диабетом II типа восстанавливает у них первый и последующий пики секреции инсулина, что приводит к нормализации углеводного обмена.

Как указывалось, глюкагон обладает гликогенолитическим и глюконеогеническим свойствами. В этой связи основная его роль в организме заключается в регулировании образования и выхода глюкозы из печени в целях поддержания гомеостаза глюкозы и крови для адекватного снабжения тканей ЦНС, которые используют ее в качестве энергетического материала со скоростью 4 г/ч. a-Клетки, так же как и b-клетки, чувствительны к минимальным изменениям уровня глюкозы в крови и во внеклеточном пространстве, в зависимости от чего соответственно изменяется скорость секреции инсулина или глюкагона. Эти взаимоотношения представлены на схеме 30.

Таким образом, уровень глюкозы в крови в основном поддерживается секрецией инсулина и глюкагона. В период голодания или ограничения приема углеводов уже через 40-48 ч содержание глюкагона в крови возрастает на 50-100% по сравнению с его концентрацией натощак. Эти изменения в секреции глюкагона сопровождаются уменьшением концентрации в крови инсулина, в связи с чем соотношение уровней инсулина и глюкагона снижается до 0,4 (при нормальных условиях 3,0). Увеличение образования глюкагона приводит к повышению гликогенолиза и глюконеогенеза и уменьшению запасов гликогена. Снижение секреции инсулина стимулирует липолиз, а повышенная секреция глюкагона необходима для конверсии свободных жирных клеток в кетоновые тела. В нормальном состоянии при адекватной функции a- и b-клеток гипогликемия не развивается даже при длительном голодании.

Гипергликемия уменьшает секрецию глюкагона, однако механизм этого действия еще не установлен. Имеются предположения, что a-клетки содержат специфические глюкорецепторы, которые чувствительны к изменению уровня глюкозы в крови и при повышении его снижают образование и секрецию глюкагона. Не исключено, что это снижение секреции глюкагона при повышении уровня глюкозы опосредуется увеличенным образованием и высвобождением инсулина в ответ на повышенный уровень глюкозы в крови.

Прием или инфузия аминокислот также стимулирует высвобождение глюкагона, тогда как повышение концентрации свободных жирных кислот в крови снижает уровень глюкагона в плазме.

Большое влияние на секрецию глюкагона оказывают желудочно-кишечные гормоны. Так, гастрин, нейротензин и вещество Р, бомбензин, панкреозимин-холецистокинин, желудочный ингибиторный полипептид, вазоактивный кишечный полипептид усиливают продукцию глюкагона, а секретин угнетает его высвобождение.

В период стресса и длительной физической нагрузки отмечается повышение секреции глюкагона и снижение высвобождения инсулина.

Введение L-дофа повышает уровень глюкозы, инсулина и глюкагона у практически здоровых лиц, вероятно, посредством стимуляции дофаминергических рецепторов в гипоталамусе или a- и b-клеток в панкреатических островках, тогда как серотонин угнетает секреторную активность a-клеток.

Соматостатин. Впервые соматостатин был изолирован из гопоталамуса овец R. Guillemin с сотр. в 1973 г. Этот гипофизотропный гормон угнетает спонтанное высвобождение гормона роста из соматотрофов передней доли гипофиза. Выше была представлена характеристика гипоталамического гормона соматостатина и описан механизм его действия. Соматостатин, помимо гипоталамуса, вырабатывается также и в d-клетках островков Лангерганса. Эти клетки занимают промежуточное положение между a-клетками, расположенными по периферии островка, и b-клетками, которые сосредоточены в центральной части островка. d-Клетки выполняют уникальную (так называемую паракринную) функцию: осуществляют местное действие путем перехода (транспорта) гормонов непосредственно от клетки к клетке. Электронномикроскопические исследования выявили эти соединительные мостики между клетками, позволяющие гормонам с мол.м менее 800 D перемещаться из одной клетки в другую, возможно, без выхода гормона в межклеточное пространство.

Сомастотин угнетает секрецию инсулина и глюкагона у человека и животных. Высвобождение соматостатина стимулируется введением лейцина, аргинина, глюкозы, панкреозимин-холецистокинина, гастрина, желудочного ингибирующего полипептида, секретина и цАМФ. Норадреналин и диазоксид угнетают высвобождение соматостатина. Выше указывалось, что соматостатин при действии на желудочно-кишечный тракт угнетает высвобождение гастрина и гастринстимулированную секрецию соляной кислоты, высвобождение панкреозимин-холецистокинина, сокращения желчного пузыря, кишечную абсорбцию и скорость кровотока в сосудах желудочно-кишечного тракта.

Стимуляция соматостатина желудочно-кишечными гормонами и, наоборот, угнетение соматостатином их высвобождения по типу “обратной” связи позволяет осуществлять регулирование скорости всасывания питательных веществ из желудочно-кишечного тракта с учетом их качественного состава.

Поступление пищи в желудочно-кишечный тракт вызывает секрецию желудочно-кишечных гормонов (в частности, соматостатина), влияющих на деятельность a- и b-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, функцинальная активность которых направлена на поддержание уровня глюкозы в крови в пределах нормы.

Изменение секреции соматостатина отмечается при некоторой патологии. Так, у мышей с ожирением и гипергликемией выявляется как снижение содержания соматоcтатина, так и уменьшение количества b-клеток в островках Лангерганса, и, наоборот, у больных, страдающих инсулинзависимым типом сахарного диабета, и у крыс при разрушении b-клеток стрептозотоцином d-клетки увеличены в объеме, что указывает на их повышенную функциональную активность.

Описаны опухоли островкового аппарата поджелудочной железы, состоящие из d-клеток (сомастотатиномы). Уровень инсулина и глюкагона в сыворотке крови больных с такими опухолями резко снижен: выявляется умеренный сахарный диабет без значительной гипергликемии и кетоза.

Панкреатический полипептид. Секретируется в РР-клетках островков Лангерганса, расположенных преимущественно по периферии островка, и представляет собой полипептид, состоящий из 36 аминокислотных остатков и имеющих мол.м. 4200 D. Гиперплазия клеток, секретирующих панкреатический полипептид, выявлена в поджелудочной железе лиц, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом. Реже такая гиперплазия обнаруживается в поджелудочной железе при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Панкреатический полипептид стимулирует секрецию желудочного сока, однако угнетает его секрецию, стимулированную пентагастрином, является антагонистом холецистокинина и подавляет секрецию поджелудочной железы, стимулированную холецистокинином. Содержание панкреатического полипептида в сыворотке крови практически здоровых лиц натощак составляют около 80 пг/мл. В ответ на прием смешанной пищи отмечается характерная двухфазная кривая секреции панкреатического полипептида и уровень его в сыворотке крови увеличивается в 8-10 раз по сравнению с исходным. Прием глюкозы, жиров также сопровождается повышением концентрации панкреатического полипептида в крови, тогда как при внутривенном введении этих веществ секреция гормона не изменяется. Введение атропина или ваготомия блокируют секрецию панкреатического полипептида в ответ на прием пищи, и наоборот, стимуляция блуждающего нерва, а также введение гастрина, секретина или холецистокинина сопровождаются повышением уровня этого гормона в сыворотке крови. Эти данные позволяют считать, что в регуляции секреции панкреатического полипептида наряду с парасимпатической нервной системой принимают участие и желудочно-кишечные гормоны. Метаболические и функциональные аспекты действия панкреатического полипептида полностью еще не ясны. Повышение его секреции наблюдается при гормональноактивных опухолях поджелудочной железы (инсулинома, глюкагонома) при синдроме Вернера – Моррисона и гастриноме.

Классификация сахарного диабета

Сахарный диабет – клинический синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящий к нарушению обмена веществ, поражению сосудов (различные ангиопатии), нейропатии и патологическим изменениям в различных органах и тканях.

Сахарный диабет распространен во всех странах мира и по данным ВОЗ в мире насчитывается более 150 млн. больных диабетом. В промышленно развитых странах Америки и Европы распространенность сахарного диабета составляет 5-6% и имеет тенденцию к дальнейшему повышению, особенно в возрастных группах старше 40 лет. В Российской Федерации по обращаемости в течение последних лет регистрируется 2 млн. больных диабетом (около 300 тыс. больных, страдающих диабетом I типа, и 1 млн. 700 тыс. больных диабетом II типа). Проведенные эпидемиологические исследования в Москве, Санкт-Петербурге и других городах позволяют считать, что истинное количество больных диабетом в России достигает 6-8 млн. человек. Это требует разработки методов ранней диагностики заболевания и широкого проведения профилактических мероприятий. В принятой в октябре 1996 г. федеральной целевой программе “Сахарный диабет” предусмотрено проведение организационных, диагностических, лечебных и профилактических мероприятий, направленных на снижение распространенности сахарного диабета, уменьшение инвалидизации и летальности от сахарного диабета.

В соответствии с исследованиями последних лет комитет экспертов ВОЗ по сахарному диабету (1985) рекомендовал классификацию сахарного диабета, которая применяется во всех странах мира.

Классификация сахарного диабета (ВОЗ, 1985)

А. Клинические классы

I. Сахарный диабет

1. Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗД)

2. Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗД) а) у лиц с нормальной массой тела б) у лиц с ожирением

3. Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания

4. Другие типы диабета, связанные с определенными состояниями и синдромами:

а) заболевания поджелудочной железы;

б) эндокринные заболевания;

в) состояния, вызванные приемом лекарственных препаратов или воздействием химических веществ;

г) аномалии инсулинов или его рецептора;

д) определенные генетические синдромы;

е) смешанные состояния.

II. Нарушенная толерантность к глюкозе

а) у лиц с нормальной массой тела

б) у лиц с ожирением

в) связанная с определенными состояниями и синдромами (см. п. 4)

III. Сахарный диабет беременных

Б. Классы статистического риска (лица с нормальной толерантностью к глюкозе, но со значительно повышенным риском развития сахарного диабета)

а) предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе

б) потенциальные нарушения толерантности к глюкозе.

Если в классификации, предложенной комитетом экспертов ВОЗ по сахарному диабету (1980), использовали термины” ИЗД – диабет I типа” и “ИНЗД – диабет II типа”, то в представленной выше классификации опущены термины “диабет I типа” и “диабет II типа” на том основании, что они предполагают наличие уже доказанных патогенетических механизмов, вызвавших данное патологическое состояние (аутоиммунные механизмы для диабета I типа и нарушение секреции инсулина или его действия для диабета II типа). Поскольку не все клиники располагают возможностями для определения иммунологических феноменов и генетических маркеров этих типов сахарного диабета, то, по мнению экспертов ВОЗ, в этих случаях целесообразнее использовать термины ИЗД и ИНЗД. Однако в связи с тем, что в настоящее время во всех странах мира используют термины “сахарный диабет I типа” и “сахарный диабет II типа”, то во избежание путаницы рекомендуется их рассматривать как полные синонимы терминов ИЗД и ИНЗД, с чем мы полностью согласны.

В качестве самостоятельного типа эссенциальной (первичной) патологии выделен сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания. Это заболевание часто встречается в развивающихся тропических странах у людей в возрасте до 30 лет; соотношение мужчин и женщин, больных диабетом этого типа, составляет 2:1 – 3:1. Всего насчитывается около 20 млн больных с данной формой диабета.

Наиболее часто встречаются два подтипа этого диабета. Первый – так называемый фиброкалькулезный панкреатический диабет. Он встречается в Индии, Индонезии, Бангладеш, Бразилии, Нигерии, Уганде. Характерными признаками заболевания являются образование камней в главном протоке поджелудочной железы и наличие обширного панкреофиброза. В клинической картине отмечаются рецидивирующие приступы болей в животе, резкое похудание и другие признаки недостаточности питания. Умеренную, а чаще высокую, гипергликемию и глюкозурию удается ликвидировать только с помощью инсулинотерапии. Характерно отсутствие кетоацидоза, что объясняется уменьшением выработки инсулина и секреции глюкагона островковым аппаратом поджелудочной железы. Наличие камней в протоках поджелудочной железы подтверждают результаты рентгенографии, ретроградной холангиопанкреатографии, ультразвукового исследования или компьютерной томографии. Считается, что причиной фиброкалькулезного панкреатического диабета является употребление в пищу корней маниоки (тапиока, кассава), содержащих цианогенные гликозиды, в том числе линамарин, из которого при гидролизе высвобождается цианистоводородная кислота. Она обезвреживается при участии серосодержащих аминокислот, а недостаточность белкового питания, часто встречающаяся у жителей этих стран, приводит к накоплению цианида в организме, что и является причиной фиброкалькулеза.

Второй подтип – панкреатический диабет, связанный с белковой недостаточностью, но при этом кальцификация и фиброз поджелудочной железы отсутствуют. Он характеризуется резистентностью к развитию кетоацидоза и умеренной резистентностью к инсулину. Как правило, больные истощены. Секреция инсулина снижена, но не до такой степени (по секреции С-пептида), как у больных ИЗД, чем и объясняется отсутствие кетоацидоза.

В данной классификации ВОЗ отсутствует третий подтип этого диабета – так называемый диабет типа J (встречающийся на Ямайке), имеющий много общих черт с панкреатическим диабетом, связанным с белковой недостаточностью.

Недостатком классификаций ВОЗ, принятых в 1980 г. и в 1985 г., является то, что в них не отражены клиническое течение и особенности эволюции сахарного диабета. В соответствии с традициями отечественной диабетологии клиническая классификация сахарного диабета может быть, по нашему мнению, представлена следующим образом.

I. Клинические формы диабета

1. Инсулинзависимый диабет (диабет I типа) вирусиндуцированный или классический (тип IA) аутоиммунный (тип IB) медленнопрогрессирующий

2. Инсулиннезависимый диабет (диабет II типа) у лиц с нормальной массой тела у лиц с ожирением у лиц молодого возраста – MODY тип

3. Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания фиброкалькулезный панкреатический диабет панкреатический диабет, вызванный белковой недостаточностью

4. Другие формы сахарного диабета (вторичный, или симптоматический, сахарный диабет):

а) эндокринного генеза (синдром Иценко-Кушинга, акромегалия, диффузный токсический зоб, феохромоцитома и др.)

б) заболевания поджелудочной железы (опухоль, воспаление, резекция, гемохроматоз и др.)

в) заболевания, вызванные более редкими причинами (прием различных лекарственных препаратов, врожденные генетические синдромы, наличие аномальных инсулинов, нарушения функций рецепторов к инсулину и др.)

5. Диабет беременных

А. Степень тяжести диабета

1. Легкая (I)

2. Средняя (II)

3. Тяжелая (III)

Б. Состояние компенсации

1. Компенсация

2. Субкомпенсация

3. Декомпенсация

В. Осложнения лечения

1. Инсулинотерапия – местная аллергическая реакция, анафилактический шок, липоатрофия

2. Пероральные сахароснижающие препараты – аллергические реакции, тошнота, нарушение функции желудочно-кишечного тракта и др.

Г. Острые осложнения диабета (часто как результат неадекватной терапии)

а) кетоацидотическая кома

б) гиперосмолярная кома

в) лактатацидотическая кома

г) гипогликемическая кома

Д. Поздние осложнения диабета

1. Микроангиопатия (ретинопатия, нефропатия)

2. Макроангиопатия (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена ног)

3. Нейропатия

Ж. Поражения других органов и систем – энтеропатия, гепатопатия, катаракта, остеоартропатия, дермопатия и др.

II. Нарушенная толерантность к глюкозе – латентный или скрытый диабет

а) у лиц с нормальной массой тела

б) у лиц с ожирением

в) связанная с определенными состояниями и синдромами (см. п. 4)

III. Классы или группы статистического риска, или предиабет (лица с нормальной толерантностью к глюкозе, но с повышенным риском развития сахарного диабета):

а) лица, ранее имевшие нарушения толерантности к глюкозе

б) лица, имеющие потенциальные нарушения толерантности к глюкозе.

В клиническом течении сахарного диабета различают три стадии:

1) потенциальные и предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе, или предиабет, т.е. группы лиц, имеющие статистически достоверные факторы риска;

2) нарушения толерантности к глюкозе, или латентный или скрытый сахарный диабет;

3) явный или манифестный сахарный диабет, ИЗД и ИНЗД, течение которого может быть, легким, средней тяжести и тяжелым.

Эссенциальный сахарный диабет представляет собой большую группу синдромов различного генеза, что в большинстве случаев находит отражение в особенностях клинического течения диабета. Патогенетические различия ИЗД и ИНЗД представлены ниже.

  • Основные различия ИЗД и ИНЗД
  • Признак
  • ИЗД I типа
  • ИНЗД II типа
  • Возраст к началу
  • Заболевания
  • Молодой, обычно до 30 лет
  • Старше 40 лет
  • Начало болезни
  • Острое
  • Постепенное
  • (месяцы и годы)
  • Масса тела
  • Снижена
  • В большинстве случаев ожирение
  • Несколько чаще болеют мужчины
  • Чаще болеют женщины
  • Выраженность клинических симптомов
  • Резкая
  • Умеренная
  • Течение диабета
  • В части случаев лабильное
  • Стабильное
  • Кетоацидоз
  • Склонность к кетоацидозу
  • Как правило, не развивается
  • Уровень кетоновых тел в крови
  • Часто повышен
  • Обычно в пределах нормы
  • Анализ мочи
  • Наличие глюкозы и часто – ацетона
  • Обычно наличие глюкозы
  • Сезонность начала заболевания
  • Инсулин и С-пептид плазмы
  • Часто осенне-зимний период
  • Инсулинопения и снижение С-пептида
  • Отсутствует
  • В норме или гиперинсулинемия (инсулинопения реже, обычно при длительном течении)
  • Состояние поджелудочной железы
  • Уменьшение количества b-клеток, их дегрануляция, снижение или отсутствие в них инсулина, островок состоит из a-, d- и
  • РР-клеток
  • Количество островков и процентное содержание b-, a-, d-и РР-клеток в пределах возрастной
  • Лимфоциты и другие клетки воспаления в островке-инсулит
  • Присутствуют в первые недели заболевания
  • Обычно отсутствуют
  • Антитела к островкам поджелудочной железы
  • Обнаруживаются почти во всех случаях в первые недели заболевания
  • Обычно отсутствуют
  • Генетические маркеры
  • Сочетание с HLA-B8, B15,
  • DR3, DR4, Dw4
  • Гены системы HLA не отличаются от здоровой популяции
  • Конкордантность у монозиготных близнецов
  • Меньше 50%
  • Больше 90%
  • Частота диабета у родственников

I степени родства

  • Меньше 10%
  • Более чем у 20%
  • Лечение
  • Диета, инсулин
  • Диета (редукционная), пероральные сахароснижающие препараты
  • (реже инсулин)
  • Поздние осложнения
  • Преимущественно микроангиопатии
  • Преимущественно макроангиопатии

Инсулинзависимый диабет (ИЗД, I тип) характеризуется острым началом, инсулинопенией, склонностью к частому развитию кетоацидоза. Чаще диабет I типа встречается у детей и подростков, с чем и было связано ранее употреблявшееся название “юношеский диабет”, однако заболеть могут люди любого возраста. Жизнь больных, страдающих этим типом диабета, зависит от экзогенного введения инсулина, в отсутствие которого быстро развивается кетоацидотическая кома. Заболевание сочетается с определенными HLA-типами и в сыворотке крови часто обнаруживаются антитела к антигену островков Лангерганса. Нередко осложняется макро- и микроангиопатией (ретинопатия, нефропатия), нейропатией.

Инсулинзависимый диабет имеет генетическую основу. Внешними факторами, способствующими проявлению наследственной предрасположенности к диабету, являются различные инфекционные заболевания и аутоиммунные нарушения, что более подробно будет изложено ниже.

Инсулиннезависимый диабет (ИНЗД, II тип) протекает с минимальными обменными нарушениями, характерными для диабета. Как правило, больные обходятся без экзогенного инсулина и для компенсации углеводного обмена требуются диетотерапия или пероральные препараты, снижающие уровень сахара. Однако в некоторых случаях полную компенсацию углеводного обмена можно получить лишь при дополнительном подключении к проводимой терапии экзогенного инсулина. Кроме того, необходимо иметь в виду, что при различных стрессовых ситуациях (инфекции, травма, операция) этим больным приходится проводить инсулинотерапию. При этом виде диабета содержание иммунореактивного инсулина в сыворотке крови в норме, повышено или (сравнительно редко) наблюдается инсулинопения. У многих больных гипергликемия натощак может отсутствовать, и они в течение многих лет могут не знать о наличии у них диабета.

При диабете II типа также выявляются макро- и микроангиопатии, катаракта и нейропатии. Заболевание чаще развивается после 40 лет (пик заболеваемости приходится на 60 лет), но может встречаться и в более молодом возрасте. Это так называемый MODY тип (диабет взрослого типа у молодежи), который характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования. У больных, страдающих диабетом II типа, нарушенный углеводный обмен компенсируется диетой и пероральными препаратами, снижающими уровень сахара. ИНЗД, как и ИЗД, имеет генетическую основу, которая проявляется более отчетливо (значительная частота семейных форм диабета), чем при ИЗД, и характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования. Внешним фактором, способствующим реализации наследственной предрасположенности к этому типу диабета, является переедание, приводящее к развитию ожирения, которое наблюдается у 80-90% больных, страдающих ИНЗД. Гипергликемия и толерантность к глюкозе у этих больных улучшаются при снижении массы тела. Антитела к антителам островков Лангерганса при этом типе диабета отсутствуют.

Другие типы диабета. К этой группе относится диабет, встречающийся при другой клинической патологии, которая может и не сочетаться с диабетом.

1. Заболевания поджелудочной железы а) у новорожденных – врожденное отсутствие островков в поджелудочной железе, транзиторный диабет новорожденных, функциональная незрелость механизмов секреции инсулина; б) встречающиеся после периода новорожденности травмы, инфекции и токсические поражения поджелудочной железы, злокачественные опухоли, кистозный фиброз поджелудочной железы, гемохроматоз.

2. Болезни гормональной природы: феохромоцитома, сомастатинома, альдостерома, глюкагонома, болезнь Иценко-Кушинга, акромегалия, токсический зоб, повышение секреции прогестинов и эстрогенов.

3. Состояния, вызванные применением лекарственных и химических веществ а) гормональноактивные вещества: АКТГ, глюкокортикоиды, глюкагон, тироидные гормоны, соматотропин, оральные контрацептивы, кальцитонин, медроксипрогестерон; б) диуретики и гипотензивные вещества: фуросемид, тиазиды, гигротон, клофелин, клопамид (бринальдикс), этакриновая кислота (урегит); в) психоактивные вещества: галоперидол, хлорпротиксен, аминазин; трициклические антидепрессанты – амитриптилин (триптизол), имизин (мелипрамин, имипрамин, тофранил); г) адреналин, дифенин, изадрин (новодрин, изопротеренол), пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал); д) анальгетики, антипиретики, противовоспалительные вещества: индометацин (метиндол), ацетилсалициловая кислота в повышенных дозах; е) химиотерапевтические препараты: L-аспарагиназа, циклофосфамид (цитоксин), мегестрола ацетат и др.

4. Нарушение рецепторов к инсулину а) дефект рецепторов к инсулину – врожденная липодистрофия, сочетающаяся с вирилизацией, и пигментно-сосочковая дистрофия кожи (acantosis nigricans); б) антитела к рецепторам инсулина, сочетающиеся с другими иммунными нарушениями.

5. Генетические синдромы: гликогеноз I типа, острая интермиттирующая порфирия, синдром Дауна, Шерешевского-Тернера, Клайнфелтера и др.

Нарушение толерантности к глюкозе (латентный или скрытый диабет) диагностируется в том случае, если содержание глюкозы в плазме капиллярной или венозной крови натощак меньше 7,8 ммоль/л (<140 мг/100 мл), а в цельной венозной или капиллярной крови <6,7 ммоль/л (<120 мг/100мл); через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы ее концентрация в плазме венозной крови 7,8 – 11 ммоль/л (140-199 мг/100мл), в плазме капиллярной крови 8,9-12,1 ммоль/л (160-219 мг/100мл), а в цельной венозной крови 6,7-9,9 ммоль/л (120-179 мг/100мл) или в цельной капиллярной крови 7, 8-11 ммоль/л (140-199 мг/100мл).

Диабет беременных. В эту группу включаются только те лица, у которых нарушенная толерантность к глюкозе впервые выявляется при беременности. Женщины, страдающие диабетом до наступления беременности, в эту группу не входят. Данное состояние сочетается с повышенной частотой различных перинатальных осложнений, а также риском прогрессирования диабета через 5-10 лет после родов. Диабет беременных развивается у 1-2% всех беременных, и в большинстве случаев толерантность к глюкозе после родов возвращается к норме. Следует иметь в виду, что чем выраженнее нарушения толерантности к глюкозе во время беременности, тем больше риск развития сахарного диабета (и в более короткие сроки) после беременности.

Показаниями к проведению теста толерантности к глюкозе при беременности являются глюкозурия, наличие диабета у родственников, а также анамнестические данные, указывающие на спонтанные аборты, наличие врожденных уродств у детей от предыдущих беременностей, рождение до этого крупных живых или мертвых детей массой тела более 4,5 кг, ожирение у беременной, немолодой возраст, пятые и более роды. Наличие более чем одного из перечисленных факторов определяет высокий риск выявления нарушенной толерантности к глюкозе.

Достоверные классы риска или предиабет. Предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе. К этой группе относятся лица, у которых в момент обследования имеется нормальная толерантность к глюкозе, но в анамнезе отмечалась гипергликемия или нарушенная толерантность к глюкозе. В эту группу входят женщины, у которых в период беременности имелся диабет и после родов толерантность к глюкозе нормализовалась, а также больные, страдающие сахарным диабетом и ожирением, у которых после снижения массы тела нормализовалась нарушенная толерантность к глюкозе. Клинические наблюдения показывают, что у лиц этой группы под влиянием различных стрессовых ситуаций (травмы, тяжелая инфекция) возникает транзиторная гипергликемия.

Потенциальные нарушения толерантности к глюкозе. К этой группе относятся лица, у которых никогда не было нарушений толерантности к глюкозе, но имеется повышенный риск развития диабета, т.е. такие состояния, когда вероятность заболевания диабетом более высока по сравнению с лицами, у которых эти факторы отсутствуют.

Риск развития ИЗД повышен у лиц, у которых в сыворотке крови обнаруживаются антитела к островкам поджелудочной железы, а также у однояйцевых близнецов от родителей, страдающих ИЗД, у сибсов таких больных, особенно имеющих идентичный HLA-тип.

К лицам с повышенным риском развития ИНЗД относятся однояйцевые близнецы от родителей, страдающих ИНЗД, сибсы таких больных, мать, родившая живого или мертвого ребенка с массой тела более 4,5 кг, и некоторые этнические расовые группы с высокой заболеваемостью диабетом (например, американские индейцы-Pima).

Выше были приведены основные патогенетические и клинические различия ИЗД и ИНЗД.

Явный диабет характеризуется наличием клинических симптомов (жажда, сухость во рту, похудание и др.), гипергликемией на протяжении суток, глюкозурией. В зависимости от степени проявления нарушенного обмена веществ различают состояние компенсации и декомпенсации.

Этиология

Как уже указывалось, больные спонтанным сахарным диабетом представляют гетерогенную группу. Эта гетерогенность проявляется не только особенностями клинического течения заболевания, но и разнообразием факторов (наследственность, вирусные инфекции, аутоиммунность, переедание и др.), участвующих в сложных механизмах развития заболевания.

Для ИЗД характерна сезонность заболеваемости. Подъем заболеваемости приходится на осенние и зимние месяцы с пиком в октябре и январе, причем минимум новых случаев диабета отмечается в июне и июле. Максимум заболеваемости сахарным диабетом у детей отмечается в возрасте 5 и 11 лет, что, вероятно, связано с возможностью воздействия различных вирусных заболеваний на развитие диабета. В настоящее время считается, что у животных развитию сахарного диабета способствуют: вирус энцефаломиокардита, Коксаки, менговирус 2 типа, реовирус 1 и 2 типа, вирус краснухи. У человека в патогенезе ИЗД определенная роль отводится вирусу Коксаки В3 и В4, реовирусу 3-го типа, вирусу паротита, цитомегаловирусу и врожденной краснухи. Участие других вирусов (вирус гепатита и др.) в возникновении диабета имеет меньшее значение, если вовсе не имеет. Роль вирусной инфекции в патогенезе диабета, вероятно, сводится к тому, что вирусы первично инициируют повреждение b-клеток у лиц с генетической предрасположенностью к такому повреждению. Как правило, между вирусным заболеванием и началом диабета проходит определенный срок.

Патогенетическая роль вирусной инфекции в возникновении диабета находит подтверждение и в экспериментальных исследованиях. Показана возможность развития диабета у мышей после заражения их вирусом энцефаломиокардита М. Иммунофлюоресцентные исследования поджелудочной железы выявили наличие вирусов в ее островках, и была установлена зависимость проявлений диабета от количества некротизированных b-клеток. Однако, как показали дальнейшие исследования, более важным условием в развитии диабета в таких случаях является генетическая предрасположенность ткани островкового аппарата к повреждению, вызываемому вирусной инфекцией. У определенных генетически предрасположенных к диабету линий животных инокуляция вируса энцефаломиокардита М приводила к гипергликемии уже в острой фазе заболевания, тогда как у другой линии экспериментальных животных нарушения углеводного обмена под влиянием вирусной инфекции развивались менее регулярно.

Инокуляция вируса Коксаки В4 у мышей приводит к инсулиту, и в течение первых 5 дней отмечается снижение уровня сахара в крови вследствие освобождения инсулина из дегенеративноизменных b-клеток. В последующие 2 нед содержание сахара в крови повышается до уровня, наблюдаемого у животных с экспериментальным диабетом. В островках Лангерганса выявляется лимфоидная инфильтрация.

Более того, определение антител к вирусу Коксаки В4 в сыворотке крови больных диабетом I типа показало, что в 87% случаев выявляются высокие титры, тогда как у лиц пожилого возраста, не страдающих диабетом, антитела к вирусу Коксаки В4 обнаруживались в 65%. Было доказано, что вирус Коксаки В4 может быть причиной развития диабета у человека. Из поджелудочной железы мальчика, умершего вскоре после манифестации диабета, была выделена культура вируса Коксаки В4, которая при инокуляции мышам привела к развитию у них диабета, и вирусной антиген был обнаружен в некротизированных b-клетках поджелудочной железы подопытных животных.

Отмечено, что через 1-2 года после эпидемии эпидемического паротита увеличивается число впервые выявленных случаев диабета у детей, а у некоторых больных уже в период заболевания эпидемическим паротитом могут появляться нарушения углеводного обмена вплоть до диабета и даже с кетоацидозом. Врожденная краснуха и вирусный гепатит нередко предшествуют развитию инсулинзависимого диабета. Вирусная инфекция ведет к поражению поджелудочной железы в виде инсулита, лимфоидной инфильтрации с последующей деструкцией островков Лангерганса. Возможно, что вирусная инфекция оказывает повреждающее действие на мембрану b-клеток, приводя к ее деструкции или изменяя антигенные свойства мембраны, и “включает” механизмы, осуществляющие аутоимммунные реакции, вызывая повреждение b-клеток и инсулиновую недостаточность.

Возможно также, что вирусповреждающему действию предшествует повреждение мембраны b-клеток различными химическими веществами в незначительных концентрациях. У лиц с нарушенными репаративными процессами субпороговые концентрации токсических веществ облегчают последующее влияние вирусной инфекции на инициирование аутоиммунных механизмов развития заболевания.

При наследственной предрасположенности к диабету внешние факторы (инфекции) играют разрешающую роль в развитии инсулиновой недостаточности и клинических проявлений диабета.

Другие возможные внешние факторы, участвующие в патогенезе сахарного диабета, можно разделить на следующие группы: а) лекарства, химикалии и другие вещества (вакор, пентимидин, аллоксан, стрептозотоцин и др.); б) компоненты диеты (белок говяжьего альбумина, содержащийся в коровьем молоке и поступающий в организм ребенка при искусственном кормлении, копчености – копчёная баранина и другие копчёные продукты, содержащие N-нитрозосоединения).

Перечисленные внешние факторы участвуют в патогенезе ИЗД посредством:

1) прямого токсического влияния на b-клетки,

2) триггирования или инициации аутоиммунной реакции к белкам b-клеток,

3) повышения чувствительности b-клеток к повреждению,

4) повышения потребности организма в инсулине при невозможности достаточной его секреции из-за повреждения b-клеток.

Аутоимммунные нарушения. По многочисленным данным, ИЗД имеет много признаков, позволяющих отнести это заболевание к аутоимммунным:

а) частое сочетание диабета с другими заболеваниями аутоиммунной природы, при которых доказано наличие аутоантител (аутоимммунный тироидит, диффузный токсический зоб, пернициозная анемия, Аддисонова болезнь и др.);

б) наличие инсулита у больных, умерших вскоре после начала диабета;

в) выявление у больных с ИЗД антител к антигенам островков поджелудочной железы и нарушения клеточно-опосредованного иммунитета по данным теста угнетения миграции лейкоцитов.

У 15% больных с идиопатической хронической недостаточностью надпочечников (болезнь Аддисона) и у 7-10% больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы развивается ИЗД. Это в 30-50 раз чаще, чем в здоровой популяции. У больных, страдающих диабетом I типа, другие эндокринные аутоиммунные заболевания встречаются в 4-5 раз чаще по сравнению с лицами без диабета.

В поджелудочной железе детей, которые умерли вскоре после развития у них диабета, обнаруживаются явления инсулита: инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками, избыточное количество гистиоцитов и полиморфно-ядерных лейкоцитов.

Инсулиты выявляются в поджелудочной железе лиц не только молодого, но и более старшего возраста, страдающих ИЗД. Инсулиты не наблюдаются в поджелудочной железе у больных ИНЗД.

Изучение реакции угнетения миграции лейкоцитов показывает, что у 50-54% больных, страдающих ИЗД, эта реакция положительная. По мере увеличения срока от начала заболевания интенсивность этой реакции снижается, что указывает на почти полную деструкцию b-клеток с исчезновением явлений инсулита.

Антитела к антигенам островков поджелудочной железы выявляются у 50-70% больных ИЗД, тогда как в группе здоровых лиц они обнаруживаются лишь у 0,5%. В то же время среди больных, страдающих ИНЗД и получающих для компенсации нарушенного углеводного обмена пероральные сахаропонижающие средства, антитела к антигенам островков поджелудочной железы обнаружились у 8% обследованных, однако при прогрессирующих вариантах заболевания наличие антител может увеличиваться до 20%. Такие антитела отсутствуют у больных, страдающих раком поджелудочной железы, острым панкреатитом, желчнокаменной болезнью.

Более того, антитела островков поджелудочной железы выявляются не только при явном ИЗД, но и у родственников больных, причем наиболее часто у родственников, имеющих идентичные системы HLA. Аутоантитела к антигенам островков поджелудочной железы являются иммуноглобулинами класса G. Следует указать, что при диабете I типа антитела класса LgM или LgA не обнаруживаются даже в случаях остро развившегося заболевания.

Антитела к антигенам островков поджелудочной железы реагируют с антигенами островковой ткани и не являются специфичными только к b-клеткам, хотя и имеется незначительная перекрестная реакция с антигеном b-клеток. Другой особенностью антител к антигенам островков поджелудочной железы является закономерное снижение их количества по мере удлинения срока от начала развития диабета I типа. Если в первые месяцы от начала заболевания антитела выявляются у 70-90% обследованных, то через 1-2 года от начала болезни – лишь у 20 %.

Длительное время существующие методики позволяли определять в сыворотке крови больных сахарным диабетом лишь 2 вида антител к антигенам островков поджелудочной железы: а) антитела к поверхностному антигену островков; б) цитоплазматические антитела.

Цитоплазматические антитела к антигенам островков поджелудочной железы определяются методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием ткани поджелудочной железы человека с 0 (I) группой крови. В группе практически здоровых лиц цитоплазматические антитела выявляются в среднем у 0,01% обследованных, тогда как у больных диабетом I типа они обнаруживаются в 60-70% в течение нескольких недель после начала заболевания. В дальнейшем количество больных, имеющих этот вид антител, уменьшается до 20-40%, и через 15-20 лет от начала заболевания лишь у 5% больных ИЗД выявляются цитоплазматические антитела, причем почти все больные имеют антиген HLA-B8. У больных ИНЗД частота выявления этих аутоантител не отличается от того же показателя в контрольной группе.

Таким образом, цитоплазматические антитела к антигенам островков поджелудочной железы являются своего рода маркером ИЗД. Появление таких антител у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе или у страдающих ИНЗД указывает на возможность развития ИЗД.

Роль питания. Переедание и связанное с ним ожирение являются внешними факторами, способствующими развитию ИНЗД. При этой форме диабета более чем у 80% больных имеется ожирение различной степени. Употребление избыточного количества пищи приводит к гиперсекреции инсулина, повышение уровня которого в крови способствует уменьшению количества рецепторов к инсулину, что проявляется инсулинорезистентностью. Не исключено, что наряду с генетической предрасположенностью к нарушению секреции инсулина при данном типе диабета (см. ”Патогенез”) у этих лиц нарушены механизмы регуляции аппетита.

Последние годы характеризовались значительными успехами в экспериментальной и клинической диабетологии, которые позволили лучше понять механизмы патогенеза инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗД, I тип), ИНЗД и поздних сосудистых осложнений диабета, как указывалось выше, являющихся основной причиной ранней инвалидизации и летальности при диабете.

С момента проведения первых исследований (G. Bottazzo и соавт., 1971; J. Nerup и соавт., 1974), показавших, что ИЗД характеризуется наличием аутоантител к антигенам островка поджелудочной железы и, в частности, цитоплазматических (ICA) и клеточно-поверхностных (ICSA), установлена характерная поликлональная активация их образования при этом. Помимо указанных антител, при диабете I типа в сыворотке крови больных выявляются и другие антитела к антигенам островка поджелудочной железы: цитотоксические, к инсулину, проинсулину и к глютаматдекарбоксилазе. У больных, страдающих ИЗД, в сыворотке крови также определяются органоспецифические аутоантитела к тироглобулину, к пероксидазе щитовидной железы, к париетальным клеткам желудка, к внутреннему фактору Кастла, к клеткам коры надпочечника, антилимфоцитотоксические, к тубулину, активину, к иммуноглобулинам (Ig G Ab) и неорганоспецифические аутоантитела: антиядерные, к гладкомышечным волокнам, фибробластам, ретикулярные и митохондриальные, а при лечении инсулином – антитела к экзогенному инсулину, глюкагону, соматостатину, панкреатическому полипептиду.

Значимость и роль перечисленных аутоантител в деструкции b-клеток остается не полностью установленной. Многие исследователи считают, что указанные аутоантитела следует рассматривать как эпифеномен или как маркеры ИЗД. Наибольшее прогностическое значение имеют антитела к глютаматдекарбоксилазе, особенно у лиц пожилого возраста. Показано, что антитела к глютаматдекарбоксилазе с мол. м. 65 кДа могут представлять аутоантиген и, естественно, иметь инициирующее значение в механизмах аутоиммунного процесса островков поджелудочной железы. Большинство же исследователей считают, что аутоантитела являются лишь свидетельством аутоиммунных процессов в организме и непосредственно не вовлечены в механизмы деструкции b-клеток.

Из островка и b-клеток поджелудочной железы выделены в чистом виде и идентифицированы следующие антигены: цитоплазматический или ICA антиген с мол. м 69 кДа; глютаматдекарбоксилаза (ГАД 65 и ГАД 67); белок 38 кДа, мембраны секреторной гранулы; антиген 37/40 кДа, не относящейся к ГАД; карбоксипептидаза Н с мол. м. 52 кДа; периферин с мол. м. 58 кДа; глюкозный транспортер II типа (ГЛЮТ-II), ICA 69 (Pm-1); белок температурного шока (65 кДа); белок с мол. м. 69 кДа с перекрестной реакцией к ABBOS белку (фрагмент бычьего альбумина).

Генетическая предрасположенность к ИЗД связана с определенными генами HLA-системы, тогда как при ИНЗД этой связи не наблюдается. Эти различия касаются связи диабета с определенными антигенами системы HLA, часть которых сопряжена с генами или детерминантами иммунного ответа. Антигены системы HLA располагаются на небольшом участке 6-й аутосомной хромосомы, которая представляет менее 1/1000 общего генома человека. В этой хромосомной области располагается в тесной взаимосвязи большинство локусов гистосовместимости.

На 6-й хромосоме идентифицировано 5 локусов: A, B, C, D и DR. Считается, что локус А контролирует 20 антигенов, локус В-32, локус С-6, локус D-11 и локус DR-7 антигенов системы HLA. Антигены локусов А, В, С и DR определяются серологическими методами, а локуса D – более сложной методикой с применением смешанной культуры лимфоцитов. Антигены локусов А, В и С обнаруживаются во всех клетках организма, содержащих ядра, тогда как антигены локуса D (DR, Drw) выявляются в клетках, способных образовать антитела, т.е. в В-лимфоцитах, а также в макрофагах. Большинство исследователей считают, что рядом с генами HLA расположен ген (Ir), специфически контролирующий иммунный ответ организма. Кроме того, в этом участке хромосомы, расположенном между локусами В и D, находятся гены, ответственные за синтез второго и четвертого компонентов комплемента, а также фактора В, или пропердина.

В настоящее время показано, что генетическая предрасположенность к ИЗД связана с определенными генами системы HLA, тогда как при ИНЗД этой связи не наблюдается. В последние годы установлено, что у больных, страдающих ИЗД, чаще выявляются два антигена HLA: B8 и В15, причем в западноевропейских популяциях этот тип диабета сочетается со специфическими аллелями В8 и В15, тогда как в США – В8.

Проведенные нами совместно с Ю. М. Зарецкой (1981) исследования показали большую фенотипическую частоту антигена В8 у больных ИЗД по сравнению с группой больных ИНЗД, а показатель относительного риска ИЗД при обладании этим антигеном значительно выше (в 5,8 раза), чем при ИНЗД.

Возможность развития диабета в 21/2-3 раза выше у лиц, имеющих антигены HLA B15 и B8 (одновременное наличие В15 и В8 увеличивает риск заболевания в 8-9 раз), по сравнению с лицами, не имеющими указанных антигенов.

Изучение локуса D показало, что диабет I типа преимущественно сочетается с наличием антигенов Dw3, Drw3, Dw4 и DRw4, тогда как антиген Drw2 является маркером относительно небольшого риска возникновения ИЗД.

Наследование инсулинзависимого диабета, вероятно, определяется группой генов, а не одиночным геном; возможно также, что определенная группа генов высокого риска обеспечивает рецессивный тип наследования. Не исключено, что имеются два гена (или две группы генов), способствующие развитию болезни, детерминируя предрасположенность b-клеток поджелудочной железы к повреждению. Математические модели, построенные с учетом связи диабета с антигенами системы HLA, свидетельствуют о реальности полигенного типа наследования диабета I типа.

Наследование предрасположенности к ИЗД – довольно сложный процесс, и в передачу предрасположенности или резистентности к диабету вовлечены несколько генов HLA-системы. Более того, различные аллели одного и того же гена сочетаются с разными патогенетическими механизмами и различные гаплотипы – с разной предрасположенностью к ИЗД. Предрасположенность к ИЗД сочетается со следующими гаплотипами: HLA-DR3, DQw2 (или DQB1*0201) и HLA-DR4, DQw8 (или DQB1*0302). Наиболее четкая ассоциация ИЗД наблюдается с генами локуса DQA1*0501 – DQB1*0302). Аллель DQB1*0302 – в 57 положении b-цепи локуса DQ отсутствует аспарагиновая кислота (Asp). Аллель DQA1*0501 – в 52 положении a-цепи локуса DQ имеется остаток аргинина (Arg). Однако до сих пор нет единодушного мнения относительно исключительной роли генов системы HLA в предрасположености к развитию сахарного диабета. Об этом свидетельствуют многочисленные данные о том, что в различных этнических группах предрасположенность к ИЗД сочетается с некоторых гаплотипами генов системы HLA. Например, многие авторы указывают, что аллель DR4, сочетающаяся с DQA1*0301, достоверно положительно сочетается с ИЗД во многих, но не во всех расах. А в китайской расе эта аллель полностью нейтрализует предрасположенность к диабету. Другая аллель DQB1*0201 положительно сочетается практически во всех расах за исключением японцев. Это позволяет считать, что предрасположенность к ИЗД, сочетающаяся с определенными генами HLA, является комплексной. Видимо, аллели локуса DQ (гетеродимеры) имеют определенные детерминанты предрасположенности к ИЗД, которые “работают” лишь в сочетании с другими генами как внутри локуса HLA (полиморфные гены I и III класса, ТАР гены), так и вне его (ген инсулина, локализованный на 11-й хромосоме, и др.). Локус генов HLA (6-я хромосома) принято называть ИЗД 1, тогда как область гена инсулина (11-я хромосома) – ИЗД 2. Обе области указанных генов имеют высокую значимость в предрасположенности к диабету.

Кроме того, в наследование ИЗД, помимо генов HLA- cистемы (6-я хромосома), вовлечены ген инсулина (11-я хромосома), ген, кодирующий тяжелую цепь иммуноглобулинов (14-я хромосома); ген b-цепи Т-клеточного рецептора (7-я хромосома); гены Kidd группы крови (18-я хромосома) и др.

Патогенез

Со времени исследований О. Минковского (O. Minkowski) и Дж. Меринга (J. Von Mering) (1889-1892), которые вызывали диабет у собак путем удаления у них поджелудочной железы, установлено что недостаточность секреции инсулина является одним из факторов, необходимых для развития диабета. Однако механизм инсулиновой недостаточности при ИЗД и ИНЗД различен. При ИЗД масса и размеры поджелудочной железы меньше, чем у лиц, не больных диабетом или страдающих ИНЗД. Количество и объем островков у больных диабетом I типа, а также количество инсулина, экстрагируемого из поджелудочной железы, у этих больных снижено по сравнению с нормой. Некоторые авторы называют такие островки “атрофическими”, так как в них количество b-клеток резко уменьшено. С помощью иммуноцитохимических методов показано, что такие островки состоят из a-клеток (70%) и d-клеток (около 30%), причем a- и d-клетки обнаруживаются и в ацинозной ткани железы. Наряду с такими островками в поджелудочной железе больных ИЗД встречаются отдельные островки, в которых выявляются признаки гиперплазии b-клеток и признаки, указывающие на повышение активности оставшихся b-клеток – дегрануляция и увеличение ядра клеток. Однако количество b-клеток составляет менее 10% от общего их количества, выявляемого в поджелудочной железе практически здоровых лиц.

При ИНЗД поджелудочная железа и ее островковый аппарат практически не отличаются от таковых у лиц соответствующего возраста без нарушения углеводного обмена. Островки менее компактны, выявляется дольчатость железы вследствие развития фиброзной ткани, может быть незначительное снижение числа b-клеток, однако соотношение a-, b-, d- и РР-клеток не изменено.

Почти во всех случаях в поджелудочной железе обнаруживаются явления гиалиноза, что крайне редко встречается при ИЗД. Признаком функциональной недостаточности b-клеток при ИНЗД является уменьшение размера ядер клеток, комплекса Гольджи и эндоплазматической сети, что, вероятнее всего, связано с развитием склероза сосудов, фиброза и гиалиноза островков. Эти изменения выявляются в большей или меньшей степени в поджелудочной железе лиц пожилого возраста при отсутствии нарушения углеводного обмена. Недостаточность b-клеток при ИНЗД может быть следствием снижения чувствительности этих клеток к глюкозе (недостаток глюкорецептора), нарушения процессов вхождения кальция в В-клетку, его связывания с кальмодулином, изменения микротубулярно-микроворсинчатой системы, дефекта фибриллярных белков цитоплазмы.

Диабет I типа в зависимости от механизма развития можно подразделить на два подтипа: аутоиммунный и вирусиндуцируемый.

Механизмы патогенеза ИЗД представлены на схеме 31

Механизмы патогенеза ИЗД

Аутоиммунный диабет характеризуется наличием признаков клеточно-опосредованного нарушения поджелудочной железы. Антитела определяются еще до развития клинических признаков диабета и поддерживаются на высоком уровне в течение нескольких лет после начала диабета, также частым сочетанием с прочими аутоиммунными эндокринопатиями и наличием антител к другим эндокринным железам (щитовидная железа, надпочечники и др.). Аутоиммунный диабет сочетается с антигенами системы HLA: B8, DR, DRw3, Dw3. При ИЗД четко выявляется ассоциация DR3 и генов локуса DQ (DQB1*0201+DQA1*0501). Причем указанные ассоциации генов локуса DR и DQ выявляются у лиц многих рас, за исключением японцев, где подобные ассоциации аллелей встречаются исключительно редко. Развивается в любом возрасте и чаще у лиц женского пола.

Для вирусиндуцированного диабета характерно лишь кратковременное образование антител к антигенам островков поджелудочной железы, которые, как правило, исчезают в течение года. Этот тип диабета не сочетается с аутоиммунными поражениями других эндокринных органов, развивается в более молодом возрасте (не старше 30 лет), чем аутоиммунный тип, и одинаково часто встречается как у мужчин, так и у женщин.

У больных, страдающих вирусиндуцированным типом диабета, выявляются антигены системы HLA: B15, DRw4, Dw4, DR4 и дополнительные аллели Cw3. Гены локуса DR4 ассоциируются с генами локуса DQ (DQB1*0302+DQA1*0301). Выше указано, что у больных этой группы антитела к антигенам островков поджелудочной железы выявляются значительно реже и время их циркуляции более ограничено. Однако характерной особенностью этих больных является повышенная наклонность к образованию антител к экзогенному инсулину.

Существует и третья форма ИЗД, которая сочетается с антигенами системы HLA: B8, DR3/B15-DR4 и соответствующих генов локуса DQ (DQA1*0501, *0301+DQB1*0201, 0302). В его генезе играют роль как аутоимммунные нарушения, так и вирусная инфекция. Заболевание развивается в детском возрасте, характеризуется почти тотальным поражением b-клеток, что сопровождается низким содержанием С-пептида в сыворотке крови.

В последние годы показано наличие еще одной – медленно прогрессирующей – формы сахарного диабета I типа, которая характеризуется медленным развитием инсулиновой недостаточности. Больные, страдающие этой формой, в течение 1-3 лет могут соблюдать диету и применять пероральные сахароснижающие препараты, что позволяет компенсировать нарушение углеводного обмена. Однако в последующем возникает резистентность к этим препаратам и для компенсации нарушения углеводного обмена больных переводят на инсулинотерапию. У таких больных в течение всего заболевания в сыворотке крови выявляются антитела к антигенам островков поджелудочной железы и отмечается прогрессивное снижение остаточной секреции.

Таким образом, независимо от инициирующих факторов и начальных механизмов диабета (вирусиндуцированный, аутоиммунный или медленно прогрессирующий) на последующих этапах в островках поджелудочной железы наблюдается деструкция и прогрессирующее уменьшение количества b-клеток вплоть до полного их исчезновения и развития абсолютной инсулиновой недостаточности.

Механизм деструкции b-клеток поджелудочной железы также сложен и длительное время активно обсуждались три модели патогенеза ИЗД: Копенгагенская модель (J. Nerup и соавт., 1989), Лондонская модель (G. Bottazzo и соавт., 1986), Стенфордская модель (H. McDevitt и соавт., 1987).

Последовательность патогенетических процессов в Копенгагенской модели была представлена следующим образом: а) инициация и деструкция b-клеток зависит от высвобождения под влиянием различных веществ (вирусы, химические вещества, избыток интерлейкина-1) антигена b-клеток; б) триггирование синтеза и высвобождения из макрофагов цитокина интерлейкина -1 (Ил-1); в)стимуляция секреции лимфокинов (g-интерферон и фактор некроза опухолей) Т-хельперами под влиянием Ил-1; г) g-интерферон и фактор некроза опухолей непосредственно принимают участие в разрушении b-клеток; причем g-интерферон индуцирует экспрессию генов HLA-II класса на клетках эндотелия капилляров, а Ил-1 увеличивает проницаемость капилляров и индуцирует экспрессию генов HLA-I и II класса в островке поджелудочной железы, что и замыкает “порочный круг“ деструкции новых b-клеток.

В Лондонской модели акцент отводился индукции генов HLA-II класса на эндокринных клетках островка поджелудочной железы под влиянием фактора некроза опухолей и g-интерферона при высокой концентрации Ил-1. Далее следует аберрантная экспрессия генов DR3 и DR4. При этих условиях Т-цитотоксические лимфоциты способствуют вместе с генами HLA-I класса усилению b-клеточного киллерового механизма (макрофаг/естественный киллер).

McDevitt с сотр.(1986) первыми секвестрировали локус DQ и показали, что в b-цепи этого локуса у здоровых лиц в 57-м положении находится аспарагиновая кислота, тогда как у больных диабетом она замещена на другие аминокислоты – валин, серин или аланин.

Значительным прорывом в понимании механизмов деструкции b-клеток поджелудочной железы явились исследования биологической значимости оксида азота (NO). Оксид азота является относительно стабильным свободным радикалом, период полужизни которого составляет несколько секунд. Продуктами окисления оксида азота являются нитраты и нитриты. Длительное время о месте образования и биологической функции оксида азота судили косвенно по экспрессии NO-синтазы. Оказалось, что в организме имеется несколько изоформ NO-синтазы, две из которых называются основными (эндотелиальная и нейрональная) и третья изоформа – индуцированная (иNO-синтаза).

Исходным продуктом для образования оксида азота является L-аргинин. Последний под воздействием NO-синтазы превращается в L-цитрулин и оксид азота. В случае взаимодействия L-аргинина с эндотелиальной или нейрональной NO-синтазой образующийся оксид азота участвует в процессах передачи различных сигналов (в нервной и других системах) или оказывает прямое влияние на тонус периферических сосудов. Уникальной функцией (цитотоксическая и цитостатическая) обладает оксид азота, образующийся под воздействием индуцированной NO-синтазы. Имеется несколько селективных ингибиторов NO-синтаз. Один из них – аминогуанидин практически селективно угнетает иNO-синтазу (в 40 раз сильнее ингибирует иNO-синтазу по сравнению с основными NO-синтазами).

Исследованиями последних лет показано, что именно оксид азоту, который образуется в островках и b-клетках поджелудочной железы, принадлежит основная роль в механизмах разрушения и гибели b-клеток, что и приводит к резкому уменьшению их количества и развитию клинического ИЗД.

Считаем необходимым несколько подробнее остановиться на этапах механизма, оперирующего в b-клетках и приводящих к аутоиммунному диабету.

Островок поджелудочной железы, как известно, содержит около 2000 эндокринных клеток, из которых 65% приходится на b-клетки и 30% – a-клетки, и неэндокринных клеток (около 10 макрофагов на островок, фибробласты, эндотелиальные и дендрические клетки). Неэндокринные клетки островка опосредуют лизис островковых клеток, наблюдаемый при обработке интактных островков Ил-1 (L. Bergmann и соавт., 1992). Макрофагам принадлежит центральная роль в инициации каскада иммунных реакций, приводящих в конечном итоге к аутоиммунной деструкции b-клеток. Активирование макрофагов осуществляется несколькими путями: взаимодействием с липополисахаридами, g-интерфероном или фактором некроза опухолей, что сопровождается высвобождением большого количества оксида азота и цитокинов (Ил-1),которые индуцируют экспресиию иNO-синтазы, а последняя в свою очередь оперирует уже непосредственно в b-клетках, способствуя образованию оксида азота из L-аргинина. Образование оксида азота сопровождается значительным повышением нитритов, которые по мнению многих исследователей также участвуют в механизмах повреждения b-клеток.

Оксид азота, образуемый макрофагами, функционирует как специфическая эффекторная молекула, но может также участвовать в деструкции b-клеток. Однако основное повреждающее действие оказывает оксид азота, который, как указано выше, образуется непосредственно в b-клетке. Так, J. Corbett и соавт. (1995) показали, что экспрессия иNO-синтазы в макрофагах и образование ими оксида азота практически не влияет на функцию островка, тогда как экспрессия иNO-синтазы в b-клетках и образование здесь оксида азота полностью угнетает секрецию инсулина.

Экспрессия иNO-синтазы в b-клетках индуцируется Ил-1, который связывается с соответствующим рецептором, локализованным на мембране b-клетки. Комплексирование Ил-1 со своим рецептором на b-клетке происходит при участии специфического белка-”белка антагониста рецептора Ил-1”. В регуляцию экспрессии мРНК иNO-синтазы вовлечены транскрипционные регуляторы c-fos, c-jun и ядерный фактор- NF-kb. Установлено также, что ген иNO-синтазы локализуется на 11-й хромосоме в непосредственной близости от “полиморфной диабетической области” (область гена, кодирующего синтез инсулина), что позволяет предполагать вовлечение этих двух областей 11-й хромосомы в патогенез ИЗД.

Помимо оксида азота, значительное место в механизмах деструкции b-клеток отводится простагландинам островка поджелудочной железы. Инфильтрация островка лимфоцитами и макрофагами (инсулит) постоянно встречается на самых ранних этапах развития диабета. Клеточные элементы, участвующие в “инсулите”, индуцируют экспрессию цитокинов (Ил-1 и др.), которые в свою очередь способствуют как экспрессии иNO-cинтазы и последующему образованию свободно-радикального соединения, которым является оксид азота, так и циклооксигеназы, ответственной за биосинтез из арахидоновой кислоты провоспалительных простагландинов, усиливающих инсулит и приводящих вместе с оксидом азота к аутоиммунной деструкции b-клеток.

Следует отметить, что при исследованиях на NOD мышах (экспериментальная модель аутоиммунного диабета) установлено, что в период развертывания аутоиммунного диабета четко прослеживается две фазы процесса: NO-зависимая и независимая. Оксид азота участвует в механизмах развития диабета на ранней стадии лимфатической инфильтрации островка поджелудочной железы. Накопление большого количества лимфоцитов повышает Т-лимфоцитопосредованное повреждение b-клеток независимо от образования NO.

Помимо аминогуанидина, способностью к ингибированию экспрессии NO-синтазы, а следовательно и образованию оксида азота, обладает никотинамид, который применяется в клинике для лечения манифестных форм ИЗД. С 1994 г. проводится многоцентровое европейское исследование по изучению влияния никотинамида на профилактику и лечение ИЗД, результаты которого будут представлены не ранее 1998 г. Перспективными для применения с целью профилактики диабета является упомянутый аминогуанидин.

ИЗД представляет собой гетерогенную группу. Выделяют по крайней мере 3 подгруппы сахарного диабета I типа: аутоиммунный, вирусиндуцируемый и медленнопрогрессирующий. Для аутоиммунного подтипа характерно наличие антител к островкам поджеледочной железы, которые, как правило, выявляются за несколько месяцев и даже лет до манифестации ИЗД. Сахарный диабет у таких больных возникает в любом возрасте (чаще у лиц женского пола) и сочетается с другими эндокринными аутоиммунными заболеваниями. У этих больных одновременно выявляются антитела к антигенам клеток других эндокринных органов и тканей.

При вирусиндуцированном типе сахарного диабета антитела к островкам поджелудочной железы непостоянны и исчезают уже через 1 год от начала заболевания. Заболевание, как правило, начинается остро, нередко с кетоацидоза или комы, встречается в молодом возрасте (до 30 лет) одинаково часто у мужчин и женщин в отсутствие других аутоиммунных заболеваний.

Медленно прогрессирующий тип ИЗД характеризуется медленным началом, в более зрелом возрасте, в течение нескольких лет имеет благоприятное течение, т.е. сначала состояние углеводного обмена компенсируется диетой, затем – пероральными сахароснижающими препаратами и, наконец, выявляется инсулинозависимость. При определении аутоантител к генам островка поджелудочной железы уже изначально определяются один или несколько типов таких антител в сыворотке крови больных. Кроме того, параллельно прогрессивному снижению эффективности действия пероральных сахароснижающих препаратов при обследовании у больных выявляют низкое содержание С-пептида в сыворотке крови, и компенсация углеводного обмена достигается только инсулинотерапией.

Таким образом, независимо от начальных механизмов (вирусиндуцируемый, аутоиммунный или медленно прогрессирующий) деструкции b-клеток на последующих стадиях процесса происходит уменьшение их количества вплоть почти до полного исчезновения b-клеток с развитием абсолютной инсулиновой недостаточности.

Согласно G. Eisenbarth (1986), патогенез ИЗД можно разделить на 6 стадий, медленно прогрессирующих и переходящих одна в другую:

1) генетическая предрасположенность (обусловленная наличием определенных гаплотипов генов HLA-системы I,II и III класса);

2) триггирование или инициация иммунных процессов;

3) стадия активных иммунологических процессов;

4) прогрессивное снижение первой фазы секреции инсулина, стимулированной внутривенным введением глюкозы;

5) клинически явный или манифестный диабет;

6) полная деструкция b-клеток.

Патогенез ИНЗД отличается от описанного выше (схема 32).

Возможные механизмы патогенеза инсулинзависимого сахарного ди- абета II типа.

Схема 32.Возможные механизмы патогенеза инсулинзависимого сахарного ди- абета II типа. Объяснение в тексте.

Генетическая предрасположенность при диабете этого типа играет более значительную роль, чем при ИЗД. Разрешающими факторами могут служить ожирение и беременность. Показано, что у больных, страдающих ожирением, похудание приводит к снижению исходной концентрации глюкозы и инсулина в ответ на прием пищи. Возврат больных к избыточному питанию вновь сопровождается гипергликемией и гиперинсулинемией натощак, а также ухудшением секреции инсулина в ответ на прием пищи.

Новые данные получены и по патогенезу ИНЗД. Так, многочисленными исследованиями установлено, что развитие диабета II типа обусловлено инсулинорезистентностью и нарушением функции b-клеток. Соотношение этих двух компонентов патогенеза ИНЗД различно как в отдельных популяциях, так и у конкретных больных одной популяции. Неясно также, какой из двух перечисленных дефектов является первичным при ИНЗД. Так, у индейцев племени пима инсулинорезистентность предшествует ИНЗД. У родственников первой степени родства больных диабетом II типа в период, когда имеется ещё нормальная толерантность к глюкозе, при обследовании уже выявляется снижение чувствительности к инсулину в мышцах при наличии гиперинсулинемии. В то же время у больных ИНЗД, имеющих нормальную или слегка сниженную массу тела, на ранних стадиях заболевания имеет место инсулинопения.

Причины инсулинорезистентности при ИНЗД гетерогенны. Несмотря на то, что полностью её механизмы не раскрыты, тем не менее за последние годы мы намного продвинулись вперед в понимании этиологических и других причин, приводящих к инсулинорезистентности при диабете II типа. В развитии инсулинорезистентности чётко прослеживается два компонента: генетический, или наследственный, и приобретенный. Родственники первой степени родства с нарушенной и даже с нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную инсулинорезистентность по сравнению с лицами контрольной группы. У монозиготных близнецов с ИНЗД инсулиновая резистентность также более выражена по сравнению с близнецами без диабета. Приобретенный компонент инсулинорезистентности проявляется уже в период манифестации диабета. В ряде исследований показано, что имеющаяся умеренная инсулинорезистентность у родственников первой степени родства при сохранении нормальной толерантности к глюкозе значительно усугубляется при нарушении у них углеводного обмена. Аналогичные данные получены при проведении исследований у монозиготных близнецов.

В настоящее время клиническими и экспериментальными исследованиями показано, что одной из причин проявления инсулинорезистентности в более выраженной степени является глюкозотоксичность, т.е. состояние длительной гипергликемии. Помимо этого, глюкозотоксичность способствует десенситизации b-клеток, что проявляется ухудшением их секреторной активности. Установлено также, что некоторые аминокислоты и, в частности, глютамин значительно влияют на действие инсулина, модулируя поглощение глюкозы. Наблюдаемая в этих случаях десенситизация является следствием образования продуктов обмена гексозаминов (гексозаминовый шунт). Глютамин и фермент фруктозо-6-фосфат аминотрансфераза необходимы для конверсии фруктозо-6-фосфата в глюкозамин-6-фосфат и для нормального функционирования этого шунта.

Свободные жирные кислоты оказывают ингибирующее влияние на окисление глюкозы (цикл Рэндла) и участвуют в поддержании и усилении состояния инсулинорезистентности. Нарушение пульсирующей секреции инсулина и его влияния на распределение глюкозы в организме также является фактором, способствующим инсулинорезистентности. При ИНЗД также имеет место нарушение инсулинорецепторного взаимодействия (уменьшение количества рецепторов к инсулину, снижение их аффинности), что сопровождается усилением клинических проявлений инсулинорезистентности и восстанавливается почти до нормы при снижении массы тела.

Помимо рецепторных, имеется значительное число пострецепторных механизмов, участвующих как в механизмах инсулинорезистенности, так и в механизмах развития диабета. Инициация передачи гормонального сигнала начинается с фосфорилирования b-субъединицы инсулинового рецептора, которое осуществляется тирозинкиназой. Это фосфорилирование, а затем поддерживающееся аутофосфорилирование рецептора инсулина необходимо для последующих этапов пострецепторного действия инсулина и, в частности, для активирования и транслокации глюкозных транспортеров (ГЛЮТ), наиболее важным из которых является ГЛЮТ-4. Экспрессия этого транспортера имеет место только в скелетных мышцах, мыщцах сердца и жировой ткани. Гликозилирование или уменьшение транслокации ГЛЮТ-4 сопровождается инсулиновой резистентностью.

Причиной инсулинорезистентности может быть мутация гена инсулинового рецептора. По мнению S. Taylor и D. Moller (1993), мутации инсулинового рецептора следует подразделять на V классов:

1) мутации, приводящие к снижению скорости биосинтеза рецептора;

2)мутации, ухудшающие внутриклеточный транспорт и посттрансляционный процессинг ;

3) мутации, приводящие к дефектам связывания инсулина;

4) мутации, сопровождающиеся снижением рецепторой активности тирозинкиназы и

5) мутации, ускоряющие деградацию инсулинового рецептора. К I классу мутаций относятся бессмысленные мутации кодона 897, кодона 672 гена рецептора инсулина, сопровождающиеся значительным снижением уровня мРНК гена инсулинового рецептора.

Выявлено более 30 точечных мутаций гена инсулинового рецептора, в том числе относящихся ко II классу и идентифицированных при различных формах диабета, включая ИНЗД, сопровождающихся инсулиновой резистентностью. Несколько мутантных рецепторов характеризуются дефектами посттрансляционной модификации. При этом такая мутация может сопровождаться дефектом транспорта рецептора к клеточной поверхности, снижением аффинности рецептора или никак не отражаться на функциональной активности рецептора. Среди описанных мутаций III класса следует отметить две мутации инсулинового рецептора, сопровождающиеся снижением способности связывания рецептора с инсулином (снижение аффинности) и мутацию, приводящую к повышению аффинности инсулинового рецептора.

К IV классу мутаций относятся:

а) мутации b-субъедиицы рецептора, приводящие к снижению инсулинстимулированной рецепторной тирозинкиназы (делеции экзона 17-22, мутации кодона 1109, мутации юкстамембранного домена, мутации, при которых резко снижается фосфорилирование IRS-1 или субстрата-1 инсулинрецепторной киназы и др.);

б) мутации внеклеточного домена, также сопровождающиеся ингибированием тирозинкиназной активности;

в) киназодефицитные мутации, сопровождающиеся снижением эндоцитоза инсулинрецепторного комплекса и нарушением обратной регуляции-”down – regulation”;

г) киназодефицитные мутации, приводящие к инсулиновой резистентности. И, наконец, мутации глютамина460 (GLU460) относят к мутациям V класса, которые сопровождаются ускорением деградации инсулинового рецептора.

Жировая ткань является местом образования фактора, который ингибирует действие инсулина. S. Hotamisligil и B. Spiegelman (1994) установили, что таким веществом является a-фактор некроза опухолей. Инсулинорезистентность сопровождается повышением экспрессии в жировой ткани мРНК a-фактора некроза опухолей. Нейтрализация a-фактора некроза опухолей приводит к улучшению действия инсулина в скелетных мышцах и жировой ткани, тогда как в печени этого эффекта не наблюдается. B. A. Maddux и соавт. (1995) описали ещё один механизм инсулиновой резистентности при ИНЗД. Ими был идентифицирован белок, названный гликопротеин 1 плазматической мембраны (РС 1) с молекулярной массой 115-135 кДа, который снижает активность киназы рецептора к инсулину. Интересные данные, проливающие свет на механизмы наследования инсулиновой резистентности, получили C. Reynet и C. Kahn (1993). Они идентифицировали мРНК, которая избыточно экспрессируется в мышцах больных ИНЗД. Эта мРНК кодирует небольшой ГТФ-связывающий белок, названный ими rad (ras, сочетающийся с диабетом). Подобно ras белку rad белок связывает ГТФ (гуанидин трифосфат). Исследования в этой лаборатории (J. Zhu и соавт., 1995) показали, что rad является уникальным белком, внутриклеточный уровень которого повышается в мышцах больных диабетом, каким то образом участвуя в механизмах инсулинорезистентности. Следует отметить, что повышение rad белка выявляется лишь у части больных, страдающих сахарным диабетом II типа.

Как указывалось выше, обязательным компонентом патогенеза ИНЗД является нарушение функции b-клеток. Дисфункция b-клеток развивается как результат совместного воздействия нескольких факторов. Во-первых, это глюкозотоксичность, т.е. состояние длительной, хронической гипергликемии, которое приводит к снижению секреторного ответа b-клеток на стимуляцию повышенным уровнем глюкозы в крови. Это проявляется как снижением или полным отсутствием первой фазы секреции инсулина, так и нарушением пульсирующей секреции инсулина. Во-вторых, установлено, что при ИНЗД имеет место снижение массы b-клеток. Отмечается нарушение конверсии проинсулина в инсулин. У больных ИНЗД изменяется отношение проинсулина к интермедиатным формам инсулина (в сторону увеличения последних), которые, как и сам проинсулин, обладают лишь незначительной сахароснижающей активностью (приблизительно 5-10% по сравнению с инсулином). Показано также, что при диабете II типа снижается количество глюкозного транспортера II типа (ГЛЮТ-2), который является единственным транспортером глюкозы, оперирующим в b-клетках. Правда, у диабетических животных количество ГЛЮТ-2 уменьшалось лишь на 40-80%, что является достаточным для сохранения нормального поступления глюкозы в b-клетку. Однако, по данным A. Valera и соавт. (1994), трансгенные мыши с низким (до 80%) уровнем ГЛЮТ-2 становились диабетическими.

Одной из причин дисфункции b-клеток может быть нарушение глицерин-фосфатного шунта, который является важным сигнальным механизмом в глюкозостимулированной секреции инсулина. Снижение митохондриальной глицерин-фосфат дегидрогеназы выявлено как у экспериментальных диабетических животных, так и у больных ИНЗД.

Глюкокиназа является одним из важнейших ферментов, регулирующих метаболизм глюкозы в b-клетках. Мутации гена глюкокиназы выявляются почти у 50% больных, страдающих диабетом, так называемым MODY типом (диабет взрослого типа у молодежи). К настоящему времени описано более 20 различных точечных мутаций гена глюкокиназы.

Важным открытием последних лет явилась идентификация мутаций митохондриального гена как причина диабета. Митохондриальная ДНК, состоящая из 16569 пар оснований, кодирует 13 ферментов окислительного фосфорилирования. Её мутация обычно касается лейцина тРНК или так называемой мутации tRNALeu(UUR). Впервые такая точечная мутация митохондриальной ДНК была описана при MELAS cиндроме (митохондриальная миопатия, лактат ацидоз, энцефалопатия и инсультоподобные эпизоды), который часто встречается в Японии (A. Chomyn и соавт., 1992). Составляющей частью указанного синдрома является наличие ИЗД или ИНЗД с сенсорной потерей или без потери слуха (T. Kadowaki и соавт., 1994), которая, как правило, развивается после клинической манифестации диабета. Интересно, что ИЗД при этом синдроме (был проведен скрининг 55 лиц, имеющих явный ИЗД или указания в анамнезе о наличии его у других членов семьи) протекает по типу медленно прогрессирующего ИЗД, т.е. вначале диабет манифестируется в виде ИНЗД, а затем присоединяются симптомы инсулиновой недостаточности с наличием аутоантител к антигенам островка поджелудочной железы. Изучая 27 больных с таким медленно прогрессирующим типом ИЗД, Y. Oka и соавт. (1993) у 3 из них (11%) выявили митохондриальную точечную мутацию нуклеотида 3243 (tRNALeu(UUR)), тогда как у 50 здоровых лиц и 30 больных ИНЗД таковая мутация отсутствовала.

Среди других причин, влияющих на нарушение функции b-клеток при ИНЗД, следует отметить нарушение гена, кодирующего IRS-1 (субстрат-1 для инсулиновой рецепторной киназы); нарушение гена, локализованного на 4q хромосоме и кодирующего FABP-2 (2-й белок, связывающий жирные кислоты). Кроме того, имеются данные о том, что мутация гена гликогенсинтазы, точечные мутации гена b3-адренорецептора, точечные мутации 2-го экзона гена рецептора к глюкагону вовлечены в патогенез нарушения функции b-клеток и патогенез ИНЗД.

Хроническая гипергликемия снижает способность b-клеток отвечать секрецией инсулина на острую стимуляцию глюкозой. Такая развившаяся “слепота” b-клеток к глюкозе сопровождается нарушением первой и второй фазы секреции инсулина. Выявленные нарушения секреции инсулина при хронической гипергликемии полностью обратимы при нормализации углеводного обмена. Это явление, т.е. способность хронической гипергликемии нарушать секрецию инсулина, получило название токсичности глюкозы, или глюкозотоксичность.

Нарушение чувствительности b-клеток к глюкозе является следствием десенситизации, которая связана с нарушением активности фосфолипазы С, гидролиза мембранных фосфоинозитидов и уменьшением образования инозитолтрифосфата и диацилглицерина. Не исключается, что феномен десенситизации связан с повышенным образованием в островках поджелудочной железы простагландина Е2, ингибирующего секрецию инсулина.

Феномен глюкозотоксичности объясняет клинические наблюдения, показывающие, что нормализация уровня глюкозы у больных диабетом с помощью диеты, препаратов сульфонилмочевины или инсулина приводит к улучшению секреции инсулина, которая может поддерживаться в течение некоторого времени даже при перерыве в лечении.

Глюкозотоксичностью, видимо, объясняется феномен “медового периода” при ИЗД, когда у вновь выявленных больных сахарным диабетом I типа после начала инсулинотерапии и нормализации при этом углеводного обмена наблюдается улучшение течения диабета при снижении дозы или даже полной отмене инсулина. Теория глюкозотоксичности может объяснить в какой-то степени явление вторичной резистентности больных диабетом II типа к пероральной терапии препаратами сульфонилмочевины. Такая вторичная недостаточность может быть следствием десенситизации b-клеток к стимулирующему влиянию этих препаратов на секрецию инсулина. Нормализация углеводного обмена инсулинотерапией восстанавливает чувствительность b-клеток к глюкозе, и в дальнейшем такие больные могут быть переведены на лечение препаратами сульфонилмочевины.

Рядом исследований показано, что дериваты циклооксигеназы, главным образом простагландин Е2, угнетают ответ инсулина на стимуляцию глюкозой, тогда как производные липооксигеназы, главным образом 15-НРЕТЕ, стимулируют секрецию инсулина. Такие препараты, как колхицин или фуросемид, усиливающие синтез простагландинов, снижают секрецию инсулина, а нестероидные противовоспалительные препараты, главным образом салицилаты, угнетающие циклооксигеназу, повышают ответ инсулина на различные стимуляторы. Предполагают, что при ИНЗД повышается чувствительность к эндогенным простагландинам, что и является основной причиной нарушения секреции инсулина при этой патологии.

MODY-тип (сахарный диабет взрослого типа у молодежи, или “масонский тип” диабета) также является гетерогенным заболеванием. Молекулярно-генетические исследования показали наличие по крайней мере 3 синдромов: MODY-1 (сочетается с нарушениеми 20q хромосомы), MODY-2 (сочетается с различными мутациями гена глюкокиназы на 7р хромосоме) и MODY-3 (сочетается с нарушениями 12q хромосомы).

Выявлено несколько (около 10) семей в мире, у которых сахарный диабет II типа сочетался с различными мутациями гена инсулина, приведшими к различным замещениям аминокислот в молекуле инсулина (инсулин Чикаго- замещение в В25 фенилаланина на лейцин; инсулин Лос-Анджелес – замещение фенилаланина в В24 на серин; инсулин Вакаяма – замещение валина в А3 на лейцин) или нарушению структуры в молекуле проинсулина: в 2 случаях (проинсулин Токио и Бостон) аргинин в положении 65 был замещен на гистидин, что приводило к нарушению конверсии проинсулина в инсулин; и в одном случае (проинсулин Провиденс) выявлено замещение гистидина на аспарагиновую кислоту в положении В10, что также нарушает конверсию проинсулина в инсулин.

Представленные материалы еще раз подтверждают, что в патогенезе сахарного диабета любого типа участвуют одновременно несколько механизмов, степень выраженности которых различна при определенных типах указанной патологии.

Методы лабораторной диагностики

Гликемия. Нормальное содержание глюкозы в крови натощак при определении глюкозооксидазным или ортотолудиновым методом составляет 3,3-5,5 ммоль/л (60-100 мг/100 мл), а при определении методом Хагедорна-Йенсена – 3,89-6,66 ммоль/л (70-120 мг/100мл). По данным ВОЗ (1980), у взрослых нормальный уровень глюкозы в плазме, полученной из венозной крови натощак, 6,4 ммоль/л (<115 мг/100 мл), в цельной венозной крови – 5,6 ммоль/л (< 100мг/100мл) и в цельной капиллярной крови – 5,6 ммоль/л (<100мг/100мл).

Как показали исследования последних лет, с возрастом нормальное содержание глюкозы в сыворотке крови увеличивается, поэтому после 60 лет необходимо проводить коррекцию, которая составляет 0,056 ммоль/л (1 мг/100 мл) на каждый последующий год. У практически здоровых лиц престарелого возраста гликемия натощак может составлять от 4,4 до 8,0 ммоль/л (80-145 мг/100мл).

Диагностическим критерием сахарного диабета является повышение концентрации глюкозы в плазме венозной и капиллярной крови натощак >7,8ммоль/л (140 мг/100 мл) или в цельной венозной или капиллярной крови >6,7 ммоль/л (120 мг/100 мл); через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы уровень глюкозы в плазме венозной крови > 11,1 ммоль/л (200 мг/100 мл) и в плазме капиллярной крови >12,2 ммоль/л (220мг/100 мл); в цельной венозной крови >10,0 (180мг/100 мл) и в цельной капиллярной крови >11,1ммоль/л (200 мг/100мл).

Нарушенная толерантность к глюкозе, или латентный сахарный диабет, характеризуется следующими показателями: натощак концентрация глюкозы в плазме венозной или капиллярной крови составляет <7,8 ммоль/л (140 мг/100 мл), а в цельной венозной или капиллярной крови <6,7 ммоль/л (120 мг/100 мл). Через 2 ч после приема 75 г глюкозы эти показатели соответственно составляют 7,8-11,0 ммоль/л (140-199 мг/100 мл) в плазме венозной крови и 8,9-12,1 ммоль/л (160,0-179,0 мг/100 мл) в плазме капиллярной крови; тогда как в цельной венозной крови – 6,7-9,9 ммоль/л (120-179 мг/100мл) и в цельной капиллярной крови – 7,7-11,0 ммоль/л (140-199 мг/100 мл).

Повторное (через определенный промежуток времени) увеличение концентрации глюкозы в плазме, полученной из венозной или капиллярной крови, выше 7,8 ммоль/л либо в цельной венозной или капиллярной крови выше 6,7 ммоль/л является признаком сахарного диабета, и в этом случае нет необходимости проводить тест на толерантность к глюкозе.

При повышении уровня глюкозы в крови выше 8,88 ммоль/л появляется глюкозурия, которая вместе с гипергликемией служит объективным критерием заболевания. В редких случаях глюкозурия может отмечаться при нормальной концентрации глюкозы в крови вследствие снижения порога проходимости канальцев почек для глюкозы (почечный диабет). Такая нормогликемическая глюкозурия может быть первичной (идиопатическая) или вторичной (при заболеваниях почек). Она может также встречаться при беременности и синдроме Де Тони-Фанкони-Дебре (ферментная тубулопатия, при которой отмечается нарушение реабсорбции глюкозы, аминокислот, фосфатов и бикарбонатов в почечных канальцах). При сахарном диабете, сочетающемся с нефросклерозом (или функциональной недостаточностью почек другой этиологии), при высокой гипергликемии, наоборот, выявляется минимальная глюкозурия или ее отсутствие. С возрастом наблюдается повышение почечного порога для глюкозы, поэтому у больных сахарным диабетом II типа компенсацию углеводного обмена лучше контролировать по содержанию глюкозы в крови (гликемия), а не по экскреции глюкозы с мочой (глюкозурия).

В том случае, если отсутствуют клинические симптомы диабета, а уровень глюкозы в крови ниже указанного выше, для выявления сахарного диабета проводят пробу на толерантность к глюкозе (ПТГ) с однократным приемом глюкозы. Комитет экспертов ВОЗ (1980,1985) рекомендует применять нагрузку глюкозой в количестве 75 г (у детей – 1,75 г на 1 кг идеальной массы тела, но не более 75 г) с последующим взятием крови в течение 2 ч.

Нарушенная толерантность к глюкозе характеризуется следующими параметрами.

1. Концентрация глюкозы натощак должна быть ниже тех значений, которые расцениваются как диабет, т.е. уровень глюкозы в плазме венозной крови не выше 7,8 ммоль/л, в венозной цельной и капиллярной крови не выше 6,7 ммоль/л.

2. Уровень глюкозы через 2 ч после приема 75 г глюкозы не должен находиться между нормальными значениями и цифрами, характерными для диабета, а именно в плазме венозной крови 7,8- 11,1 ммоль/л, в цельной венозной крови 6,7-11 ммоль/л и в цельной капиллярной крови 7,8-11,1 ммоль/л.

3. Содержание глюкозы через 0,5, 1 и 1,5 ч должно быть повышенным и составлять в цельной капиллярной крови и плазме венозной крови больше 11,1 ммоль/л и в цельной венозной крови больше 10 ммоль/л.

Определение инсулина и С-пептида в сыворотке крови при проведении ПТГ дает дополнительную информацию о состоянии инсулярного аппарата, которая может иметь прогностическое значение.

Естественно, помимо гликемии, в диагностике заболевания широко используют показатели глюкозурии, которая до последнего времени являлась практически единственным показателем компенсации диабета. Внедрение упрощенных методов определения содержания глюкозы в крови с помощью портативных глюкометров (отечественный глюкометр “Сателлит”), а также индикаторных полосок для визуального определения позволяет проводить постоянный контроль за состоянием углеводного обмена у больных диабетом.

Кетонурия или ацетонурия. При недостаточности инсулина наблюдается накопление “кетоновых тел” – продуктов метаболизма жира: b-гидроксимасляная кислота, ацетоуксусная кислота и ацетон. Наличие кетоновых тел в моче свидетельствует о декомпенсации сахарного диабета и диктует необходимость изменения инсулинотерапии. Следует отметить, что кетонурия может встречаться, помимо диабета, и при других патологических состояниях: голодании, диете с высоким содержанием жира, алкогольном кетоацидозе и инфекционных заболеваниях, протекающих с высокой температурой.

Микроальбуминурия и протеинурия. У практически здоровых лиц почки экскретируют лишь незначительное количество белка, которое составляет в течение ночи меньше 15 мкг/мин или менее 30 мг в сутки и носит название нормоальбуминурии. Увеличение экскреции альбумина от 20 до 200 мкг/мин или выше (от 30 до 300 мг/сут) приводит к микроальбуминурии, которая свидетельствует о начальной форме диабетической нефропатии. Экскреция альбумина свыше 300 мг/сут – протеинурия свидетельствует о прогрессировании диабетической нефропатии. В тяжелых случаях высокая протеинурия (3-6 г/сут) сочетается с отеками, гипоальбуминурией, анемией, гиперхолестеринемией, что свидетельствует о нефротическом синдроме.

Гликозилированный гемоглобин или гликогемоглобин. Установлено, что в гемолизатах крови человека наряду с основной фракцией гемоглобина (HbA) содержится незначительное количество других фракций, названных “минорными” (НвА1а, А1b, A1c). У здоровых взрослых на долю НвА приходится 90%, НвА1а-1,6%; НвА1в-0,8%, НвА1с-3,6%; НвА2-2,5% и НвF-0,5%. Гликозилированный гемоглобин – это гемоглобин, в котором молекула глюкозы конденсируется с b-концевым валином b-цепи молекулы НвА. Этот неферментативный процесс протекает медленно, в течение всей жизни эритроцита (около 120 дней). Установлено, что гликозилирование осуществляется через стадию образования альдимина (“шиффовы основания” между альдегидом углеводов и аминогруппой), сравнительно нестойкого, “обратимого” соединения. Далее альдимин посредством химического преобразования (преобразование Амадори) превращается в относительно стойкое, “необратимое” соединение кетоамин. Образовавшийся кетоамин остается присоединенным к белку на весь период его жизни. Гликозилированию подвергаются многие белки организма (белки крови, хрусталика, почек, нервов, сосудов и др.). Скорость гликозилирования и количество гликозилированных белков зависит от величины и длительности гипергликемии.

НвА1с составляет 4-6% общего гемоглобина в крови практически здоровых лиц, тогда как у больных сахарным диабетом уровень этого белка повышен в 2-3 раза. У больных с первично диагностированным сахарным диабетом содержание НвА1с было 11,4±2,5% (в контрольной группе 4,3±0,7%), а после назначения этим больным соответствующей диеты и инсулинотерапии – 5,8±1,2%. Таким образом, гликозилированный гемоглобин имеет прямую корреляцию с уровнем глюкозы в крови и является интегрированным показателем компенсации углеводного обмена на протяжении последних 60-90 дней. Скорость образования НвА1с, так же как и НвА1, зависит от величины гипергликемии, а нормализация его уровня в крови происходит через 4-6 нед после достижения эугликемии. В связи с этим содержание данного белка определяют в случае необходимости контроля углеводного обмена и подтверждения его компенсации у больных диабетом в течение длительного времени. По рекомендации ВОЗ определение содержания гликозилированного гемоглобина в крови боьных сахарным диабетом следует проводить 1 раз в квартал. Этот показатель широко используется как для скрининга населения и беременных женщин для выявления нарушения углеводного обмена, так и для контроля лечения больных сахарным диабетом.

Фруктозамин. Это группа гликозилированных белков крови, а отчасти и тканевых белков. Выше отмечалось, что гликозилирование гемоглобина проходит через стадию превращения альдимина в кетоамин. Кетоамины (белок, содержащий глюкозу) представляют собой фруктозамины. Содержание фруктозамина отражает состояние углеводного обмена за предыдущие 1-3 нед благодаря более короткому периоду полужизни гликозилированных белков крови по сравнению с гемоглобином. В сыворотке крови практически здоровых лиц концентрация фруктозамина составляет 2-2,8 ммоль/л, у больных диабетом при удовлетворительной компенсации углеводного обмена – 2,8-3,2 ммоль/л, а при декомпенсации диабета – выше 3,7 ммоль/л.

Определение других гликозилированных белков. Недостатком методов определения содержания НвА1с, НвА1 и фруктозамина является то, что полученные показатели, свидетельствующие о состоянии углеводного обмена за предыдущие 3-9 нед, не могут быть использованы для краткосрочного контроля за состоянием углеводного обмена у больных после изменения режима инсулинотерапии или других видов лечения. В этой связи продолжается поиск новых возможностей определения количества других гликозилированных белков. Так, M. Hammer и соавт. (1989) предложили новый метод контроля гликемии у больных диабетом – определение содержания гликозилированного фибриногена в крови. Период полураспада фибриногена составляет 4 дня, поэтому количество гликозилированного фибриногена является отражением компенсации углеводного обмена за более короткий период времени по сравнению с уровнем НвА1с или фруктозамина.

Определение гликозилированного альбумина в сыворотке крови позволяет осуществлять контроль гликемии за предыдущие 7 дней. Показатели гликозилированного альбумина в крови больных диабетом коррелируют со степенью гликемии.

Необычную методику контроля гликемии предложили M. Oimomi и соавт. (1988) – определение уровня фурозина (фруктозолизин) в волосах. Авторы подчеркивают, что эта методика весьма перспективна для выявления начальных медленно прогрессирующих форм ИЗД и особенно ИНЗД.

Определение толщины базальной мембраны капилляров. M. Siperstein и соавт. (1968) сообщили о морфометрическом электронномикроскопическом методе определения толщины базальной мембраны капилляров четырехглавой мышцы бедра. Показано, что у 92-98 % больных диабетом имеется утолщение базальной мембраны, в то время как в контрольной группе подобное утолщение мембраны выявлено лишь у 2-8 % обследованных. Однако в последние годы установлено, что утолщение базальной мембраны выявляется лишь у 40-60 % больных диабетом, и определение толщины мембраны является ценным диагностическим методом для выявления микроангиопатии. Более того, как показали исследования S. Aronoff и соавт. (1976), толщина базальной мембраны не является маркером диабета и зависит от возраста и пола. С возрастом толщина базальной мембраны капилляров увеличивается, причем у мужчин она больше, чем у женщин до периода менопаузы. С наступлением менопаузы толщина базальной мембраны увеличивается быстрее, чем у мужчин, и различия этих величин в дальнейшем почти стираются.

Данный показатель одинаков у мужчин и женщин, страдающих сахарным диабетом, и всегда превосходит величины, наблюдаемые у здоровых лиц соответствующего возраста, причем частота утолщения базальной мембраны у больных сахарным диабетом зависит от возраста и длительности заболевания. Так, при длительности диабета до 4 лет утолщение базальной мембраны выявляют у 26% больных моложе 40 лет и 50% больных старше 40 лет; при длительности диабета 5-9 лет эти показатели составляют 58 и 44% и 10-19 лет – 44 и 64 % соответственно. Вследствие этого данный показатель не может служить маркером предрасположенности или наличия диабета. Его определение является ценным методом выявления и контроля прогрессирования микроангиопатий.

У больных диабетом обнаружена пониженная способность эритроцитов к деформации в результате увеличения количества HbA1с и повышения вязкости эритроцита. Высказано предположение, что связанное с этим затруднение кровообращения в капиллярах и изменение давления в них стимулируют утолщение базальной мембраны.

Клиническая картина

Диагностика явного (манифестного) диабета, как правило, не вызывает затруднений. Больные предъявляют характерные жалобы на сухость во рту, полифагию (повышенный аппетит), чрезмерную жажду (полидипсия), полиурию, похудание (при ИЗД), сонливость, общую слабость, наклонность к инфекции (фурункулез, парадонтоз); у некоторых женщин отмечается зуд кожи в области наружных гениталий, у мужчин – баланит. При обследовании выявляются гипергликемии и глюкозурия, которая служит причиной полиурии.

Гипергликемия обусловлена снижением утилизации глюкозы вследствие недостатка секреции инсулина или снижения биологического действия инсулина в тканях - мишенях (повышения инсулинорезистентности, что связано как с уменьшением количества рецепторов и их аффинности к инсулину, так и с уменьшением количества транспортеров глюкозы).

Гипергликемия в свою очередь приводит к глюкозурии. Известно, что полная реабсорбия глюкозы в канальцах почек происходит при уровне глюкозы в крови, не превышающем 8,88 ммоль/л (160 мг/100 мл). Превышение этой концентрации становится причиной выделения глюкозы с мочой.

Полиурия, которая в некоторых случаях достигает 8-9 л в сутки (но чаще не превышает 3-4 л), является следствием осмотического диуреза, который обусловлен высокой концентрацией глюкозы в моче.

Сухость во рту, сильная жажда связаны, с одной стороны, с обезвоживанием организма вследствие избыточного выделения жидкости через почки, а с другой – с повышением концентрации в крови глюкозы, мочевины, натрия. При диабете наблюдается угнетение функции слюнных желез.

Снижение массы тела при декомпенсированном диабете 1 типа наблюдается вследствие избыточного выделения глюкозы с мочой; при этом экскретируется не только поступившая с пищей глюкоза, но и образовавшаяся в результате повышенного глюконеогенеза из жиров и белков.

Наряду с гипергликемией при сахарном диабете выявляются и другие обменные нарушения: гиперлипемия, гиперлактацидемия, гиперкетонемия, гипергликемия, развивающаяся вследствие снижения утилизации глюкозы при абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности. Гиперлипемия обусловлена повышенным липолизом под влиянием контринсулиновых гормонов (катехоламины, глюкагон, СТГ и др.) и проявляется увеличением содержания холестерина, фосфолипидов, неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК), триглицеридов и липопротеидов. Гиперлактацидемия связана с избыточном поступлением лактата из скелетных мышц, почек, легких, что приводит к изменению отношения пируват/лактат. Печень при диабете не в состоянии утилизировать, т.е. превратить в гликоген, такое повышенное количество лактата, что и приводит к увеличению его уровня в крови. Повышенный липолиз и увеличенное поступление липидов в печень, где они усиленно окисляются, приводят к увеличению образования кетоновых тел и гиперкетонемии. Образующийся в процессе окисления жирных кислот ацетил-КоА при недостатке инсулина меньше окисляется в лимоннокислом цикле и превращается в ацетоацетил-КоА, а затем в b-оксимасляную кислоту и ацетон, создавая состояние, называемое диабетическим кетоацидозом.

Нарушение толерантности глюкозы при отсутствии клинических признаков заболевания может не обнаруживаться в течение ряда лет. Клинические симптомы ИЗД развиваются, как правило, остро, чаще у лиц молодого возраста. Во многих случаях выявляется сезонность заболевания (весенне-зимний и осенний период, которые обычно сопровождаются увеличением заболеваемости сезонными вирусными инфекциями). У большинства больных ИЗД развивается вслед за “вторым скачком” роста (пубертатный период), во время которого могут наблюдаться гипогликемии. Нередко лица, страдающие диабетом этого типа, поступают в прекоматозном или коматозном состоянии в больницу, где у них впервые диагностируется заболевание. В этой связи у всех больных, поступающих в стационар в состоянии комы, должно определяться содержание сахара в крови и моче.

У больных ИНЗД заболевание, как правило, развивается медленно, в течение нескольких недель или месяцев, а нередко впервые диагностируется во время профилактических осмотров или при обращении к врачу по поводу кожного зуда, фурункулеза и других заболеваний. Некоторые больные отмечают, что капли мочи на белье и обуви оставляют при высыхании белые пятна.

Иногда диабет диагностируется при первичном обращении больного к врачу уже по поводу осложнений этого заболевания: нарушение зрения, катаракта, заболевания периферических сосудов (ангиопатии), нейропатии, нарушение функции почек, импотенция.

По тяжести течения явный диабет делится на легкий, средней тяжести и тяжелый.

К диабету легкой степени (I степень) относят случаи сахарного диабета, при котором компенсация диабета (нормогликемия и аглюкозурия) достигается только диетой. Как правило, это сахарный диабет II типа.

Диабет средней тяжести (II степень) характеризуется возможностью достижения компенсации углеводного обмена инсулинотерапией или применением пероральных сахароснижающих средств.

Тяжелым течение диабета (III степень) считается при наличии выраженных поздних осложнений – микроангиопатии (пролиферативная ретинопатия, нефропатия II и III стадий), нейропатии. Сюда же относятся случаи лабильного течения диабета.

Состояние углеводного обмена при сахарном диабете характеризуется компенсацией и декомпенсацией. Компенсация – это состояние, при котором под влиянием лечения диабета достигнуты нормогликемия и аглюкозурия.

Субкомпенсация – течение диабета, сопровождающееся умеренной гипергликемией (содержание глюкозы в сыворотке крови не более 13,9 ммоль/л, или 250 мг на 100 мл), глюкозурией, не превышающий 50 г в сутки, и отсутствием ацетонурии.

Декомпенсация – течение диабета, при котором количество глюкозы в сыворотке крови превышает 13,9 ммоль/л (более 250 мг на 100 мл), а в моче – более 50 г в сутки при наличии различной степени ацетонурии (кетоза).

У некоторых больных отмечается инсулинрезистентность, т.е. такое состояние, когда для достижения нормального биологического эффекта инсулина (состояние нормогликемии) требуются значительно более высокие дозы гормона, или такое состояние, при котором нормальное количество гормона (инсулина) вызывает лишь субнормальный гормональный эффект.

В норме поджелудочная железа вырабатывает 30-45 ЕД инсулина, и для компенсации углеводного обмена после панкреатэктомии требуется именно такое количество инсулина. Однако у некоторых больных диабетом для нормализации углеводного обмена требуются гораздо большие дозы инсулина. Некоторые ученые под инсулинрезистентностью понимают состояния, требующие введения 100 ЕД инсулина в сутки при отсутствии кетоацидоза. По мнению В.Г. Баранова и соавт. (1977), к инсулинрезистентным следует относить случаи сахарного диабета, при которых для компенсации углеводного обмена требуется 200 ЕД и более инсулина в сутки.

Причины инсулинрезистентности различны. Ее развитие может быть связано с нарушением образования инсулина (секреция инсулина с нарушенной молекулярной структурой или нарушение процессов конверсии проинсулина в инсулин), наличием антагонистов инсулина (повышение секреции СТГ, кортизола, глюкагона, катехоламинов, антитела к инсулину, антитела к рецепторам инсулина), изменением количества рецепторов или чувствительности периферических тканей (уменьшение количества рецепторов или изменение их аффинности к инсулину, нарушения трансдукции гормонального сигнала, пострецепторные дефекты, в частности нарушение гексозаминового пути – обмена глютамина).

Причиной инсулинрезистентности может быть нарушение ответа периферических тканей-мишеней и печени к инсулину, нарушение различных пострецепторных механизмов, включая изменение транспорта глюкозы через клеточную мембрану (см.глюкозные транспортеры) и др. С другой стороны, инсулинрезистентность при ИЗД может быть связана с развитием антител к инсулину или к его компонентам, содержащимся в коммерческих препаратах инсулина. Инсулинрезистентность необходимо отличать от псевдоинсулинрезистентности, которая наблюдается при неправильном питании больных сахарным диабетом, когда вследствие увеличения в диете углеводов и для компенсации углеводного обмена приходится повышать дозы инсулина.

Необходимо отметить, что у части больных (по данным В.Г. Баранова, до 10%) наблюдается лабильное течение диабета. Характерными особенностями его являются полное отсутствие остаточной секреции инсулина, склонность к кетозу и развитие гипогликемии даже при незначительной передозировке инсулина. Чаще этот тип диабета встречается у больных в возрасте 20 лет, но описаны многочисленные наблюдения и у лиц старшего возраста. Антитела к инсулину при этом типе диабета, как правило, определяются в более низких концентрациях, чем у больных. при стабильном течении диабета.

Некоторые ученые развитие лабильного диабета связывают с повышенной секрецией СТГ и глюкагона или с повышением чувствительности периферических тканей к эндогенному СТГ. По мнению Сомоджи, развитие лабильного диабета связано с передозировкой инсулина, которая является причиной гипогликемии (часто недиагностируемой). Она вызывает “рикошетную” гипергликемию, в развитии которой участвуют контринсулиновые гормоны (катехоламины, глюкагон, СТГ). Часто у этих больных субклиническая гипогликемия наступает ночью во сне, а развивающаяся вслед за этим гипергликемия, которая выявляется у больных натощак в утренние часы, расценивается как следствие недостаточной компенсации нарушенного углеводного обмена и становится показанием к увеличению количества экзогенного инсулина. Однако это мероприятие не только не стабилизирует, а, наоборот, ухудшает течение диабета.

Причинами “лабильного” диабета могут быть нестабильная физическая нагрузка и ограничение физической активности. Больные с таким течением диабета нуждаются в повышенном внимании, так как частая смена уровня сахара крови (от гипо- до гипергликемии) вызывает глубокие нарушения углеводного обмена и ускоряет развитие осложнений диабета (макро- и микроангиопатии, нейропатии и др.).

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы при диабете являются одной из главных причин смерти при этом заболевании. Они могут встречаться с клиникой преимущественного поражения сердца (инфаркт миокарда и кардиомиопатия) или сосудов – ангиопатия (микро- и макроангиопатия).

Среди поздних осложнений сахарного диабета первое место по частоте занимают сосудистые ангиопатии, являющиеся наиболее частой причиной инвалидизации и летальности при сахарном диабете. Диабетические ангиопатии включают в себя поражение крупных и средних сосудов (макроангиопатия) и поражение капилляров, артериол и венул (микроангиопатия).

Поражение крупных сосудов у больных диабетом встречается в виде:

а) атеросклероза – жировые бляшки на интиме;

б) кальцифицирующего склероза Минкеберга;

в) диффузного фиброза интимы.

Эти формы поражения встречаются в коронарных, мозговых, почечных артериях и артериях верхних и нижних конечностей. Атеросклеротическое поражение артерий крупного и среднего калибра практически не отличаются от атеросклеротического поражения таких сосудов у лиц без сахарного диабета, за исключением того, что при диабете такие изменения развиваются значительно в более раннем возрасте, чем при его отсутствии.

Для диабета характерно, что наряду с поражением сосудов крупного и среднего калибра происходят большие изменения в артериолах диаметром 0,33 мм и менее, стенка которых состоит из интимы, внутренней эластической мембраны, а средний слой представлен в основном гладкомышечными клетками. Функция артериол заключается в регуляции периферического кровообращения путем изменения периферического сопротивления в сосудах. При диабете в этих сосудах развивается пролиферация и гиалинизация интимы, приводящая к сужению их просвета, что способствует развитию ишемии периферических тканей. Это связано с генерализованным процессом и более ограниченной возможностью развития коллатерального кровообрашения при сахарном диабете.

Диабетическая макроангиопатия характеризуется образованием на интиме артерий крупного и среднего калибра атеросклеротических бляшек, которые могут кальцифицироваться и изъязвляться, способствуя локальному тромбообразованию, окклюзии просвета сосуда с развитием инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровобращения. Причиной смертности почти 50% больных диабетом является инфаркт миокарда. Характерной его особенностью является более частое развитие атипических клинических форм – безболевой или малоболезненной (гастралгической) и синкопальной. Прогноз инфаркта миокарда у больных диабетом менее благоприятный, чем при отсутствии этого заболевания.

Большую терапевтическую проблему представляет часто наблюдающееся сочетание инфаркта миокарда и кетоацидоза, причем каждое из этих патологических состояний в одинаковой мере может привести к развитию кетоацидоза, а последний – способствовать возникновению инфаркта миокарда. Если у больных, не страдающих диабетом, атеросклероз поражает только крупные сосуды (аорта, подвздошные артерии), то при диабете поражаются и более мелкие артерии (подколенная, большеберцовая, тыльная артерия стопы). Диагностировать ранние стадии поражения этих сосудов помогают кожная термометрия симметрических участков конечностей, капилляроскопия, артериальная осциллография, прямая и объемная сфигмография, реовазография, допплерография.

Нарушение кровообращения в пораженных сосудах нижних конечностей ведет к трофическим изменениям кожи голени и стопы и гангрене, локализующейся в первую очередь в области 1 пальца. Характерно для диабета развитие сухой гангрены с незначительно выраженным болевым синдромом или с его отсутствием. Поражение нижних конечностей при диабете носит название синдрома диабетической стопы, развитие которого обусловлено патологическими изменениями периферической и автономной нервной системы, артериального и в большей степени микроциркуляторного кровообращения. В зависимости от преобладающего нарушения функции указанных систем различают нейропатическую, ишемическую или смешанную форму синдрома диабетической стопы.

Повреждение мелких сосудов при диабете – микроангиопатия – характеризуется утолщением базальной мембраны, пролиферацией эндотелия и отложением избыточного количества РАS-положительных веществ. Базальная мембрана в настоящее время расссматривается как внеклеточный матрикс, состоящий из гликопротеинов и протеогликанов; большая часть этого матрикса представлена коллагеном IV типа и ламинином, который является неколлагеновым гликопротеином с мол.м. около 900 кДа. Иммунологическими методами in vitro показано, что как ламинин, так и коллаген IV типа образуются различными клетками, причем образование этих белков модулируется гормоном роста.

Наряду с указанными изменениями (утолщение базальной мембраны в эндотелиальных клетках и перицитах) идентичные нарушения встречаются в сосудах сетчатки и капиллярах клубочка почек, где наряду с утолщением базальной мембраны капилляров происходит образование в их мезангии узелков, содержащих вещество базальной мембраны.

Аналогичные изменения встречаются в капиллярах других тканей и органов (сердце, нервы, кожа, ЦНС и др.). Диабетическая микроангиопатия становится причиной развития прежде всего ретинопатии, нейропатии. Утолщение базальной мембраны сосудов не зависит от возраста, в котором развился диабет, степени его тяжести, остаточной способности b-клеток к секреции инсулина, частоты кетоацидотической комы, характера проводимой сахароснижающей терапии.

Механизм развития микроангиопатий пока неизвестен. Считается, что утолщение базальной мембраны сосудов микроциркуляторного русла может быть следствием нескольких причин и в первую очередь – нарушений углеводного обмена.

Гипергликемия – одна из основных причин биохимических нарушений, лежащих в основе изменений сосудистой стенки. Гипергликемия приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки, позволяя белкам плазмы выходить в экстравазальное пространство. Именно нарушением проницаемости объясняется факт накопления белков плазмы в стенки капилляров, артериол и экстрасосудистого матрикса. Накопление белков способствует экспансии мезангиального матрикса в сосудах (включая почки), приводя в последующем к окклюзии сосудов.

Гипергликемия также приводит к увеличению обмена глюкозы посредством сорбитолового пути с образованием при этом повышенного количества сорбитола и фруктозы, которые в свою очередь способствуют внутриклеточному накоплению жидкости, отёку и разрыву мембраны клетки с нарушением вначале её функции, а затем её гибели. Именно гипергликемия ответственна за снижение внутриклеточного количества миоинозитола, диацилглицерина и активности протеинкиназы С.

Повышенный уровень глюкозы является причиной гликозилирования белков и накопления продуктов конечного гликозилирования, которые являются первичным инициирующим моментом, приводящим к каскаду последовательных событий в стенке сосуда, приводящим к морфологическим и структурным изменениям. Продукты конечного гликозилирования (присоединение глюкозы к аминной – NH2 группе аминокислоты лизина любого белка) связываются необратимо с белками, изменяют свойства и качества соответствующего белка. Длительноживущие белки (коллаген и др.) ответственны за многие функциональные свойства базальной мембраны, включая проницаемость сосудистой стенки, функцию “сита” и др. Избыточное накопление в таких белках продуктов конечного гликозилирования приводит к нарушению проницаемости сосудистой стенки, накоплению во внесосудистом матриксе гликозилированных альбумина, иммуноглобулинов и соответственно иммунных комплексов. Такие комплексы становятся “чужеродными” для организма, что вовлекает в процесс иммунокомпетентные клетки организма. Белки, содержащие продукты конечного гликозилирования, взаимодействуют с рецепторами макрофага, который в ответ на это синтезирует и секретирует серию цитокинов (фактор некороза опухолей, Ил-1, ИФР-1), способствующих в свою очередь пролиферации клеток и матрикса сосудистой стенки. Эти же продукты при взаимодействии с рецепторами эндотелиальных клеток способствуют повышенному синтезу в них таких клеточных факторов, как например, эндотелин-1, который является мощным вазоконстрикторным фактором, приводящим к местному тромбозу. При этом в эндотелиальных клетках снижается синтез простациклина. Наряду с этим под влиянием накопления конечных продуктов гликозилирования в тромбоцитах увеличивается синтез тромбоксана. Изменяется соотношение простациклина и тромбоксанов в сторону увеличения последних, что также является дополнительной причиной нарушения микроциркуляции, повышенного тромбообразования. Как следствие перечисленного развивается так называемый ДВС синдром, или синдром диффузного внутрисосудистого свертывания.

Взаимодействие продуктов конечного гликозилирования с рецепторами гладких мышц сосудистой стенки с участием фибробластов приводит к пролиферации последних, увеличению матрикса и накоплению мезангиальных клеток.

Помимо этого, дополнительным компонентом, участвующим в патогенезе сосудистых изменений (особенно в крупных сосудах) при сахарном диабете, является нарушение липидного обмена. В последнее время вместо термина гиперлипидемия при сахарном диабете предложен термин дислипидемия. При этом действительно имеет место не только количественное изменение различных липидов, но и их качественное различие (изменение размера, плотности и др.). Повышение уровня холестерина, липопротеидов низкой, очень низкой и средней плотности, триглицеридов; нарушение обмена аполипопротеинов, нарушение перекисного окисления липидов и избыточное образование высокотоксичных гидроперекисей, свободных радикалов и др. также способствуют значительным изменениям, происходящим в сосудистой стенке.

Нарушение состава и утолщение базальной мембраны капилляров являются следствием:

а) нарушения обмена полисахаридов (гликогена) или комплекса полисахаридов (мукополисахаридов) в базальной мембране капилляров и соединительной ткани сосудистой стенки;

б) снижения способности эритроцитов к деформации в период прохождения по капилляру, что приводит к повышению давления в них;

в) отложения в базальной мембране иммунных комплексов;

г) повышения проницаемости сосудистой стенки для белков плазмы;

е) ухудшения кровотока, ведущего к гипоксии и ухудшению питания эндотелия.

Таким образом, патогенез развития диабетической микроангиопатии сложен и еще окончательно не установлен. Предполагается, однако, что наряду с перечисленными факторами, которые связаны с нарушением обмена углеводов и других сопряженных с ним видов обмена, в патогенезе микроангиопатией принимают участие наследственные факторы. Эти факторы пока не идентифицированы, однако их значение в развитии микроангиопатией несомненно.

Сосудистые поражения наблюдаются при всех формах сахарного диабета. Исключение составляет диабет при гемохроматозе, при котором отсутствие ангиопатии объясняется либо поздним развитием нарушений углеводного обмена, вследствие чего ангиопатия не успевает развиться, либо первичным поражением печени, изменяющим определенным образом неблагоприятное влияние сахарного диабета на сосуды (известно, что постоянно наблюдающееся при диабете повышение уровня b-липопротеинов при гемохроматозе отсутствует).

Особенность поражения сосудистой системы при диабете заключается также в том, что у молодых людей, даже с длительно существующим диабетом, ангиопатии могут ограничиваться только поражением капилляров и артериол, в то время как у больных более старшего возраста микроангиопатии обычно сочетаются с атеросклерозом. Диабетическая микроангиопатия представляет собой диффузный генерализованный патологический процесс, поражающий всю микрососудистую систему организма, однако особенно часто и глубоко поражаются микрососуды почек и сетчатки глаз.

Диабетическая ретинопатия. Гистологически поражение сосудов сетчатки включает все признаки, общие для диабетической микроангиопатии любой локализации: изменение структуры и утолщение базальной мембраны, снижение жизнеспособности и пролиферацию эндотелиальных клеток, явления дегенерации и потерю перицитов, развитие микроаневризм и ухудшение состояние сосудов. Эти изменения сопровождаются и другими специфическими изменениями, зависящими, вероятно, от местных условий миркоциркуляции (замедление ретинального кровотока и др.).

Самым характерным офтальмоскопическим проявлением диабетической ретинопатии служат микроаневризмы – цилиндрические выпячивания и расширения капиллярных стенок, расположенные проксимально в венозных посткапиллярах сетчатки. Микроаневризмы могут наблюдаться и при гипертонической болезни или после тромбоэмболии сосудов сетчатой оболочки, но они в таких случаях располагаются, как правило, на периферии сетчатки, поражают прекапилляры, бывают более массивными и регрессируют, чего не наблюдается при сахарном диабете. Наряду с расширением капилляров и микроаневризмами выявляются облитерация капилляров и различной величины кровоизлияния. Результатом перечисленных нарушений является ишемия сетчатки, которая вызывает новообразование сосудов. Такие новообразованные сосуды в большей степени, чем нормальные, склонны к последующим как преретинальным кровоизлияниям, так и кровоизлияниям в стекловидное тело.

В настоящее время принята классификация диабетической ретинопатии, рекомендованная ВОЗ, в соответствии с которой различают непролиферативную, или простую, препролиферативную и пролиферативную стадии.

1-я стадия (простая, или непролиферативная) характеризуется расширением вен и капилляров, наличием микроаневризм, множеством ретинальных кровоизлияний, которые располагаются преимущественно в парамакулярной зоне; единичные твердые экссудаты. Зрение не нарушено.

2-я стадия (препролиферативная) сопровождается более выраженными изменениями: множественные ретинальные кровоизлияния, твердые и образующиеся мягкие экссудативные очаги в ишемизированных зонах. Изменения на сетчатке захватывают не только парамакулярную, но и макулярную область, что сопровождается снижением остроты зрения.

3-я стадия (пролиферативная), при которой кроме перечисленного выявляется новообразование сосудов не только по всему полю сетчатки, но и в области диска зрительного нерва и с проникновением последних в стекловидное тело. Эти изменения сочетаются с наличием твердых экссудатов. Повторные преретинальные кровоизлияния и кровоизлияния в стеловидное тело приводят к развитию витреоретинальных тяжей, с последующей возможной тракционной отслойкой сетчатки и потерей зрения.

Среди отечественных классификаций ретинопатии следует отметить работу Л.А. Кацнельсона (1979), в которой он предлагает подразделять диабетическую ретинопатию: 1) на препролиферативную форму, в том числе васкулярную, экссудативную с отеком макулы и геморрагическую фазу; 2) на пролиферативную форму с неоваскуляризацией, с глиозом и с рубцеванием и ретракцией стекловидного тела. Однако во всем мире, как и в нашей стране, используется классификация ВОЗ, которая позволяет не только своевременно диагностировать ретинопатию, но и в зависимости от ее стадии проводить соответствующую терапию.

Диабетическая нефропатия. Основу патоморфологических изменений при диабетической нефропатии составляют, как и в других сосудистых бассейнах, клеточная пролиферация эндотелия и утолщение базальной мембраны.

С морфологической точки зрения различают два основных вида поражений почечных клубочков при диабете – узелковый и диффузный. Чаще наблюдается по всей почке утолщение базальной мембраны, при котором диффузный гломерулосклероз (интракапиллярный) прогрессирует довольно медленно и редко (и довольно поздно) приводит к почечной недостаточности. Вторая форма, узелковая, наблюдается, как правило, уже с самого начала заболевания диабетом (чаще инсулинзависимого типа) и быстро прогрессирует с развитием диабетических гломерулокапиллярных микроаневризм, расположенных на периферии или в центре клубочка, суживающих или полностью закупоривающих просвет капилляров.

Микроаневризмы организуются в узелки Киммельстила – Уилсона, которые описаны как гиалиновые узелки, содержащие значительное количество ядер мезангиальных клеток и гиалиновый матрикс. Узелковые поражения встречаются приблизительно у 25% больных диабетом, при этом, как правило, одновременно наблюдаются явления диффузного диабетического гломерулосклероза.

Исследования показывают, что через 4-5 лет после манифестации диабета в почках обнаруживаются явления диффузного диабетического гломерулосклероза, а через 15-20 лет от начала болезни эти изменения в различной степени выявляются у 43-45% больных.

В патогенезе диабетической нефропатии участвуют несколько факторов: гипергликемия и связанное с ней неферментативное гликозилирование белков мембраны и нарушение синтеза гликозаминогликанов, включая синтез гепарансульфата, ламинина, фибронектина, энтактина; дислипидемия; внутриклубочковая гипертензия и повышение скорости клубочковой фильтрации; нарушение трансмембранного транспорта катионов и др.

Независимо от характера поражения – диффузного или узелкового – наравне с изменениям клубочковых капилляров наблюдаются поражения артериол с утолщением интимы, с отложением в межкапиллярном пространстве (мезангиум клубочков) липидов и белков, способствующих развитию склеротических изменений, приводящих к окклюзии клубочков, атрофии почечных канальцев и нарушению фильтрационной функции почек. Поражения касаются как приносящего, так и выносящего сосудов, что особенно характерно для диабета.

Классификация стадий диабетической нефропатии, предложенная C.E. Mogensen и соавт. (1983), базируется на лабораторно-клинических данных.

Гиперфункциональная гипертрофия (1-я стадия). Она выявляется уже при диагностике диабета и сопровождается увеличением размера клубочков и почек. Характеризуется гиперперфузией, гиперфильтрацией и нормоальбуминурией (менее 30 мг/сут). Выявляемая в некоторых случаях микроальбуминурия обратима при проведении инсулинотерапии. Скорость клубочковой фильтрации высокая, но также обратима.

Стадия начальных структурных изменений (2-я стадия) без клинических проявлений, она появляется через 2-5 лет от начала манифестации диабета и характеризуется утолщением базальной мембраны клубочков и увеличением объема мезангиума; проявляется гиперфильтрацией и нормоальбуминурией (менее 30 мг/сут). Микроальбуминурия выявляется при декомпенсации диабета и при физической нагрузке. Скорость клубочковой фильтрации достоверно повышена.

Начинающаяся нефропатия (3-я стадия). Развивается более чем через 5 лет от начала заболевания и типично – через 10-15 лет лет. Микроальбуминурия постоянная. Скорость клубочковой фильтрации умеренно повышена или в норме. Артериальное давление имеет тенденцию к повышению, особенно при физической нагрузке.

Клиническая нефропатия (4-я стадия) обнаруживается у 30-40% больных ИЗД через 15-20 лет от начала заболевания. Микроальбуминурия перерастает в клиническую протеинурию (содержание белка более 0,5 г в сутки), а скорость клубочковой фильтрации снижается; почти постоянной является артериальная гипертензия.

Конечная стадия почечной недостаточности, или стадия уремии (5-я стадия), характеризуется очень низкой скоростью клубочковой фильтрации (меньше 10 мл/мин); тотальным диффузным или узелковыи гломерулосклерозом.

Первые три стадии диабетической нефропатии являются доклиническими и протекают без клинической симптоматики. Объективным признаком наличия в этот период нефропатии является микроальбуминурия. При тщательном контроле гликемии и нормализации внутрипочечной гемодинамики и объема почек, что может быть достигнуто при длительном применении ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента, возможны стабилизация и замедление прогрессирования нефропатии. Появление же протеинурии указывает на значительный деструктивный процесс в почках, при котором около 50-75% клубочков уже склерозировано, а морфологические и функциональные изменения приняли необратимый характер. Показано, что с этого времени (появление протеинурии) скорость клубочковой фильтрации прогрессивно снижается со скоростью 1 мл/мин в месяц или около 10 мл/мин в год, что приводит к конечной стадии почечной недостаточности через 7-10 лет с момента появления протеинурии. На стадии клинического проявления нефропатии практически не удается никакими терапевтическими вмешательствами замедлить прогрессирование нефропатии и время наступления ее уремической стадии.

Клинические проявления диабетической нефропатии находятся в большой зависимости от типа диабета. При ИЗД первым симптомом является протеинурия, которая вначале редко превышает 1 г/л и не сопровождается изменениями мочевого осадка, отеками и артериальной гипертензией. Но почти всегда уже в этой стадии наблюдаются явления ретинопатии. В дальнейшем появляются другие симптомы, которые постоянно нарастают: протеинурия доходит до 10 г/л, развивается гипоальбуминурия, отеки и артериальная гипертензия. Часто при этом наблюдаются признаки нейропатии (нарушение чувствительности, боли, снижение сухожильных рефлексов). Все эти клинические явления сопровождаются увеличением общего количества липидов, особенно холестерина, в то время как уровень общего белка снижен (нефротический синдром). Постепенно развиваются нарушения концентрационной и выделительной функций почек.

В стадии хронической почечной недостаточности могут значительно снижаться гликемия, глюкозурия и потребность в инсулине вследствие уменьшения скорости деградации инсулина и его экскреции с мочой.

При ИНЗД чаще всего диабетическая нефропатия на протяжении многих лет проявляется небольшой или умеренно выраженной протеинурией.

Кроме специфических изменений в почках, при сахарном диабете часто наблюдаются их воспалительные заболевания. В моче таких больных определяется бактериурия, которая протекает бессимптомно или с клинической картиной пиелонефрита. Гнойный пиелонефрит у больных сахарным диабетом встречается в виде апостематозного нефрита, абсцесса или карбункула почек. Некротический папиллит или некроз почечных сосочков обусловлен также пиелонефритом. Нередко присоединяется цистит. Этому способствует не только наличие глюкозурии (среда для размножения микробов), но и автономная нейропатия, приводящая к синдрому неполного освобождения мочевого пузыря.

Инфекция почек может вести к образованию абсцесса или карбункула почки, который может протекать с клинической картиной холецистита, аппендицита, панкреатита и т.д. Септический характер температурной кривой и относительная резистентность к антибиотикотерапии, несмотря на отсутствие типичного болевого синдрома (автономная нейропатия), являются индикаторами возможного абсцесса или карбункула почки. Ультразвуковое исследование в части случаев помогает установить правильный диагноз, а оперативное лечение спасает жизнь больным.

Помимо этого, при сахарном диабете встречается гидронефроз, обусловленный “атоническим” (нейрогенным) мочевым пузырем.

Диабетическая нейропатия. Поражение нервной системы при диабете принято называть нейропатиями или полинейропатиями. Нейропатии являются наиболее частыми осложнениями диабета, частота которых коррелирует с длительностью заболевания. Как правило, при диабете характерно множественное поражение периферических нервов, но в некоторых случаях может развиваться диабетическая мононейропатия. При этом может быть поражение черепных или краниальных (3-я, 4-я и 6-я пара краниальных нервов) или крупных периферических нервов (бедренного, седалищного, срединного или лучевого нерва). Многочисленными исследованиями показано, что при манифестации диабета у 3,5-6,1% больных уже имеются определенные признаки диабетической нейропатии. Через 5 лет от начала заболевания они выявляются у 12,5-14,5% больных; через 10 лет – у 20-25%, через 15 лет – у 23-27%, через 25 лет – у 55-65%. Причем частота полинейропатии зависит от метода диагностики поражений нервной системы. Так, при применении элекрофизиологических методов исследования и миографии частота поражений функции периферических нервов увеличивается до 70-90%. Более часто при сахарном диабете встречается поражение вегетативной нервной системы.

Предложено несколько клинических классификаций диабетической нейропатии, в соответствии с которыми поражение нервной системы подразделяется на несколько синдромов.

1. Синдром периферической (двусторонней) нейропатии:

а) преимушественное поражение чувствительных нервов;

б) преимушественное поражение двигательных нервов;

в) комбинированное поражение чувствительных, двигательных и вегетативных нервов.

2. Синдром проксимальной (симметричной или асимметричной) нейропатии двигательных нервов:

а) черепных или краниальных нервов;

б) периферических нервов.

3. Синдром полирадикуло- и плексопатии.

4. Синдром автономной (вегетативной) нейропатии.

Представленная классификация основывается на наличии клинических проявлений нейропатии. Однако при обследовании больного с помощью различных чувствительных методов часто выявляются нарушения некоторых функций нервной системы при отсутствии жалоб больных и клинических проявлений. В этой связи, как нам представляется, правомерно подразделять нейропатию на субклиническую и клиническую стадии.

КЛАССИФИКАЦИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ

I. Субклиническая стадия нейропатии

А. Нарушенные электродиагностические тесты: снижение проводимости нервного импульса чувствительных и двигательных периферических нервов; снижение амплитуды нервно-мышечных индуцированных (вызванных) потенциалов.

Б. Нарушенные чувствительные тесты: вибрационный, тактильный тест, тепловая и холодовая пробы.

В. Нарушенные функциональные тесты автономной нервной системы: нарушение функции синусового узла и нарушение ритма сердечной деятельности, изменение потоотделения и зрачкового рефлекса.

II. Клиническая стадия нейропатии

А. Центральная: энцефалопатия, миелопатия

Б. Периферическая диффузная нейропатия

1. Дистальная симметрическая сенсорно-двигательная полинейропатия

– первичная нейропатия мелких волокон

– первичная нейропатия крупных нервных стволов (больших волокон)

– смешанная

– проксимальная амиотрофия

В. Диффузная автономная нейропатия

1. Нарушенный зрачковый рефлекс

2. Нарушение потоотделения

3. Автономная нейропатия мочеполовой системы: “нервный мочевой пузырь” – дисфункция мочевого пузыря и половая дисфункция

4. Автономная нейропатия желудочно-кишечного тракта: атония желудка, атония желчного пузыря, диарея

5. Автономная нейропатия сердечно-сосудистой системы

6. Бессимптомная гипогликемия

Г. Локальная нейропатия

1. Мононейропатия

2. Множественная мононейропатия

3. Плексопатия

4. Радикулопатия

5. Нейропатия черепных (краниальных) нервов

I пара – обонятельный нерв

II пара – зрительный нерв

Группа глазодвигательных нервов : III, IV, VI пары

V пара – тройничный нерв

VII и VIII пара – лицевой нерв

IX и X пары – языкоглоточный и блуждающий нервы

Нарушение чувствительности периферических нервов – наиболее частая форма диабетической нейропатии. При этом больные предъявляют жалобы н слабость и чувство тяжести, как правило, в симметричных участках нижних конечностей и различной степени выраженности боли, чувство “жжения”, стреляющие или диффузные боли, а также на наличие судорог в мышцах (чаще в икроножных мышцах голени), изменение чувствительности в виде парестезии, дизтезии (дизестезии), алллодинии (контактной чувствительности). Наблюдается снижение всех видов чувствительности: температурной, болевой, вибрационной. При обследовании выявляются различные нарушения температурной или тактильной чувствительности: гипестезии, гиперальгии или гипальгии, снижения вибрационной чувствительности, которые определяются в виде “рваных перчаток и носков”. Чаще эти нарушения наблюдаются на стопах. Характерны при этом парестезии, а болевой синдром проявляется в большей степени в нижних конечностях по ночам. Сравнительно часто может выявляться атаксия, которая обычно неправильно расценивается как проявления нарушений функции мозжечка и неустойчивость в позе Ромберга, что свидетельствует о нарушении функции проприоцептивных длинных волокон. Диабетические полинейропатии чаще сочетаются с болями локального характера. Однако в дальнейшем болевая чувствительность может изменяться, снижаться или исчезать. Характерным для нейропатической формы диабетической стопы является снижение болевой и температурной чувствительности, что и является причиной снижения внимания к травматическим факторам стопы (узкая обувь, вросший ноготь и др.) и последующего развития изъязвлений, течение которых торпидное и их прогноз может быть неблагоприятный.

Нарушение функции двигательных нервов проявляется наличием слабости и уменьшением объема периферических мышц – предплечья, кисти, стопы, снижение или иногда даже исчезновение коленного рефлекса и рефлекса с ахиллова сухожилия.

При комбинированном поражении периферических нервов имеются симптомы нарушения как чувствительных, так и двигательных нервов.

Асимметрическая (иногда симметрическая) нейропатия проявляется нарушением функции изолированных (реже множественных) черепных (краниальных) нервов. Чаще поражаются глазодвигательные нервы. Тройничный нерв поражается реже, но нарушение его функции может сочетаться с поражением 3-й и 6-й пары черепных нервов.

Полирадикулопатия проявляется острой болью и снижением кожной чувствительности сегментарной локализации. Этому могут предшествовать парестезии. Иногда такие состояния расценивают как “корешковый” синдром. Больные могут поступать по скорой помощи с диагнозом инфаркта миокарда, острого аппендицита, холецистита или язвы желудка.

Автономная (вегетативная) нейропатия проявляется в виде нарушений сердечно-сосудистой системы (безболевой инфаркт миокарда, ортостатическая гипотония, нарушение сердечного ритма), нарушений функции мочеполовой системы (импотенция, ретроградная эякуляция, атония мочевого пузыря); нарушений функции желудочно-кишечного тракта (атония желудка, желчного пузыря, дисфункция пищевода, тонкого и толстого кишечника).

В основе различных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы лежит симпатическая денервация кровеносных сосудов. Снижение вазоконстрикторныых и превалирование вазодилатирующих влияний приводит к открытию артерио-венозных шунтов, приводящих к увеличению кожного кровотока, иногда в несколько раз по сравнению с нормой. Именно этим фактором объясняются клинические проявления нейропатической формы диабетической стопы: теплая наощупь поверхность стоп, хорошо пальпируемый пульс на стопе, выраженность вен в этой области. Благодаря развитию локальных артерио-венозных шунтов увеличивается парциальное давление кислорода в венозной крови. Повышенный кровоток при нейропатической форме диабетической стопы в некоторых случаях может быть непосредственной причиной болевого синдрома, снижение местного кровотока сопровождается уменьшением боли. Эти же изменения служат основой для развития характерной для сахарного диабета артропатии Шарко. Кроме того, симпатическая денервация артерий и артериол сопровождается дегенерацией мышечного слоя с последующей его кальцификацией. Раньше кальцификация артерий у больных диабетом расценивалась как проявление атеросклероза.

Сердечно-сосудистая форма автономной нейропатии протекает в виде ортостатической гипотонии и тахикардии покоя, реже – кардиалгии.

Известно, что при изменении положения тела (из горизонтального в вертикальное) резко (на 20-50%) снижается сердечный выброс за счет перераспределения крови (отток крови в сосуды нижних конечностей и брюшной полости). В норме не происходит снижения артериального давления и эта компенсация достигается незначительным сердцебиением, усилением сокращений миокарда, вазоконстрикцией сосудов нижних конечностей и брюшной полости за счет повышения тонуса симпатической нервной системы. Из-за нарушения функции симпатической нервной системы при сахарном диабете нарушается скорость компенсаторных изменений, что и приводит к ортостатической гипотонии.

Ортостатическая гипотония проявляется общей слабостью, обморочными состояниями, головокружениями, нарушением зрения и даже потерей сознания обычно при быстром переходе из горизонтального в вертикальное положение. Поэтому больным диабетом при длительном его течении и наличии автономной нейропатии рекомендуется после пробуждения от сна несколько минут оставаться в постели и желательно проделать несколько активных движений. Иногда ортостатическая гипотония проявляется головной болью и резким снижением трудоспособности в утренние часы. Интенсивность головной боли снижается после перехода в горизонтальное положение, часто без использования подушки, вплоть до принятия вынужденного положения (голова больного ниже туловища). Применение анальгетиков или гипотензивных препаратов для уменьшения интенсивности головной боли неэффективно. Ортостатическая гипотония может быть усилена введением инсулина. Фенотиазины и трициклические антидепрессанты, которые часто применяются у больных диабетом для уменьшения болевого синдрома, а также другие лекарственные препараты, имеющие вазодилатационный эффект (например, диуретики), также усиливают ортостатическую гипотонию.

Сравнительно часто при диабете возникает тахикардия покоя (при отсутствии тиротоксикоза, инфекции, органических поражений сердца). Ее развитие связано с поражением в первую очередь блуждающего нерва с относительным преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. По мере прогрессирования автономной нейропатии снижается активность и симпатического отдела, что сопровождается исчезновением тахикардии. Отмечается отсутствие тахикардии и в ответ на стрессовые и другие эмоциональные состояния (так называемое денервированное сердце).

Желудочно-кишечная форма автономной нейропатии проявляется атонией желудка, дискинезией пищевода, атонией желчного пузыря, энтеропатией, диареей и абдоминальным болевым синдромом. Частота поражения органов пищеварения при диабете объясняется в основном нейропатией автономной нервной системы, в первую очередь поражением блуждающего нерва.

Вовлечение в патологический процесс желудка при диабете проявляется чаще всего функциональными нарушениями (снижение секреции, гипотония, запаздывание эвакуации); при этом нередко отмечается атрофия складок слизистой оболочки. При гистологических исследованиях в таких случаях выявляются характерные изменения вагуса – исчезновение миелиновых и снижение количества немиелиновых волокон.

Нарушение кишечного транзита проявляется в виде либо так называемой нейрогенной диабетической диареи, либо упорного атонического запора. Частое их сочетание с половой импотенцией, нарушением эякуляции, атонией мочевого пузыря, ортостатической гипотонией и нарушениями потоотделения позволяет допустить системное поражение автономной вегетативной нервной системы.

У больных, страдающих сахарным диабетом, отмечаются желудочно-кишечные осложнения в виде пареза и атонии желудка, избыточного увеличения бактериальной флоры, запоров и диареи. Считается, что диабетическая диарея является вторичной вследствие нейропатии, частота стула встречается от 10 до 30 раз в сутки с большим объемом каловых масс, но потери массы тела, как правило, не наблюдается. Диабетическая диарея носит интермиттирующий характер, может продолжаться от нескольких часов до нескольких дней. Оканчивается спонтанно или под влиянием проводимой терапии и часто переходит в запоры. При диабетическом гастропарезе больные худеют. Наблюдается растяжение желудка, а при задержке пищи часто возникает рвота. Считается, что наличие гастропареза обусловлено дегенерацией блуждающего нерва. Снижение перистальтики желудка способствует застою в желудке как жидкости, так и пищи.

Мочеполовая форма автономной нейропатии встречается также часто и характеризуется атонией мочевого пузыря, ретроградной эякуляцией, импотенцией. Ишурия (острая задержка мочеиспускания) объясняется атонией мочевого пузыря при сахарном диабете, часто сопровождающейся восходящей инфекцией мочевыводящих путей. Неполное освобождение мочевого пузыря приводит к увеличению остаточного количества мочи, расширению мочеточников и к гидронефрозу.

Импотенция является одной из проблем мужчин, страдающих сахарным диабетом. Ее частота составляет 8-50%, что достоверно выше, чем у здоровых, причем чаще имеют место органические причины импотенции. Если психогенная импотенция встречается у 80-90% обследованных лиц, не болеющих диабетом, то органические причины импотенции выявляются у 90% больных сахарным диабетом. При наличии органических причин импотенция развивается постепенно, со снижением половой функции в течение нескольких лет, тогда как при психогенных ее появление внезапное и часто связано с определенными ситуациями. Импотенция – это недостаточность эрекции, патогенез который многофакторный. Помимо нарушения секреции тестостерона и изменений концентрации глобулина, связывающего половые гормоны, при сахарном диабете наблюдаются изменения сосудов, питающих кавернозные тела. Нарушение парасимпатического компонента автономной нервной системы при нейропатии также влияет на недостаточность эрекции, тогда как нарушение симпатического компонента приводит к недостаточности эякуляции.

Одним из проявлений автономной диабетической нейропатии является синдром ретроградной эякуляции, когда вследствие нарушения симпатической иннервации семенная жидкость в период оргазма изгоняется не наружу, а попадает в мочевой пузырь.

Реже автономная нейропатия проявляется нарушением функции зрачка, бессимптомной гипогликемией, нарушением потоотделения, терморегуляции, прогрессирующим истощением (диабетической кахексией).

Бессимптомная гипогликемия и отсутствие адренергических симптомов, характерных для гипогликемии, также объясняется нарушением автономной нервной системы. В таких случаях у больных сразу развивается гипогликемическая кома без соответствующих предвестников. Это связано с нарушением секреции катехоламинов и в первую очередь адреналина вследствие автономной нейропатии. Судьба больного находится в опасности из-за невозможности своевременной диагностики бессимптомной (“немой”) гипогликемической комы. Обычно такое течение гипогликемической комы наблюдается у больных с длительным некомпенсированным сахарным диабетом. Больные должны быть предупреждены о возможности развития комы без фазы предвестников (тахикардия, потливость, чувство голода, повышенная раздражительность и немотивированное чувство “злобы”). В целях безопасности жизни у таких больных не следует добиваться строгой компенсации диабета и оставлять субкомпенсированное состояние углеводного обмена.

Патогенез диабетической нейропатии сложен, и, как уже отмечалось, поздние осложнения сахарного диабета являются результатом взаимодействия многочисленных метаболических, генетических и средовых факторов, среди которых наиболее важное значение имеет хроническая гипергликемия.

Проведенные исследования позволили прийти к выводу, что хроническая недостаточность инсулина и гипергликемия оказывают непосредственное и основное влияние на развитие диабетической нейропатии. На значение гипергликемии указывает тот факт, что частота нейропатии у больных сахарным диабетом I и II типа практически одинакова, хотя патогенез этих форм диабета различен, а общей чертой являются гипергликемия и сниженный эффект инсулина. Клинически выраженная нейропатия чаще встречается у больных с плохо контролируемым диабетом.

Результаты многочисленных исследований показывают, что нарушение функции нервной системы происходит параллельно длительности течения диабета и степени выраженности нарушения углеводного обмена. Длительная компенсация сахарного диабета улучшает течение нейропатий и способствует резкому уменьшению частоты этих осложнений. Об этом убедительно свидетельствуют результаты проспективного многоцентрового исследования – ”Контроль диабета и его поздние осложнения” (“The Diabetes Control and Complications Trial”). Строгая компенсация сахарного диабета в течение около 10 лет привела с резкому (почти на 70%) уменьшению частоты нейропатий у обследованных больных по сравнению с контрольной группой, где компенсация диабета была достоверно хуже.

Диабетическая полинейропатия является, по-видимому, следствием прежде всего метаболических нарушений в периферических нервах. Предложено несколько гипотез, объясняющих патогенез диабетической полинейропатии.

Гипотеза накопления сорбитола. Эту теорию признают большинство исследователей. В норме превращение глюкозы в сорбитол незначительно- до 1% содержания клеточной глюкозы. При нарушении обмена, при гипергликемии переход глюкозы в сорбитол возрастает до 7-8%. Под влиянием ключевого фермента сорбитолового пути альдозоредуктазы нефосфорилированная глюкоза конвертируется в сорбитол, а сорбитол под влиянием сорбитолдегидрогеназы – во фруктозу. Указанные ферменты локализуются в цитоплазме и присутствуют в ряде тканей, включая периферические нервы. Активность сорбитолового пути регулируется внутриклеточной концентрацией глюкозы и не требует присутствия инсулина. Конечные продукты обмена глюкозы по сорбитоловому пути фруктоза и сорбитол плохо проникают через клеточную мембрану и накапливаются внутри клетки, приводя к внутриклеточной гиперосмолярности. Последняя в свою очередь способствует вхождению жидкости в нерв, что было показано не только в эксперименте, но и в крупных нервах у больных сахарным диабетом при использовании МР-томографии. Таким образом, сорбитол и фруктоза, накапливаясь в шванновских клетках периферических нервов, вызывают их дегенерацию, сегментарную демиелинизацию или аксонопатию.

Установлено, что при экспериментальном диабете содержание глюкозы, сорбитола и фруктозы в периферическом нерве повышено и после начала инсулиновой терапии отмечается быстрое снижение их концентрациий. Ранее была предложена “осмотическая гипотеза”, объясняющая эффекты продуктов сорбитолового пути, согласно которой накопление осмотически активного сорбитола в шванновских клетках (леммоцитах) ведет к их набуханию, отеку и последующей демиелинизации. Однако, учитывая то, что накопление сорбитола происходит в микромолярных, а не миллимолярных концентрациях, вероятно, следует искать другие пути влияния нарушенного обмена сорбитола.

Исследованиями последних лет показано, что нарушение обмена глюкозы по полиоловому пути, помимо накопления фруктозы и сорбитола, является дополнительным компонентом механизма патогенеза нейропатии. Повышение активности альдозоредуктазы приводит к истощению NADPH и ухудшению образования глютатиона, который является одним из важнейших антиоксидантов и снижает количество свободных радикалов, образующихся в избытке при окислительном стрессе. Кроме того, NADPH является необходимым компонентом NO-синтазы, образующейся в эндотелиальных клетках и необходимой для синтеза оксида азота (NO), который является мощным локальным вазодилататором. Недостаточное образование оксида азота ухудшает кровоснабжение нерва.

Гипотеза недостаточности миоинозитола. Миоинозитол – субстрат для синтеза мембранного фосфатидилинозитола – эндогенного регулятора почечной микросомальной Na+-K+-АТФазы. Возможно, влияние миоинозитола опосредуется фосфатидилинозитолом мембраны. В норме в периферическом нерве поддерживается 90-100-кратный градиент концентрации миоинозитола в системе ткань-плазма. При диабете в периферических нервах этот градиент снижен. Лечение инсулином предотвращает снижение миоинозитола в периферическом нерве у животных и добавление миоинозитола в рацион улучшает скорость проведения возбуждения. Длительное снижение внутриклеточного миоинозитола, наблюдаемое при сахарном диабете, ответственно за последующее уменьшение количества фосфоинозитидов в мембране и снижение активности Na+-K+-АТФазы

Доказано, что у больных, страдающих сахарным диабетом и нейропатиями, содержание миоинозитола в цереброспинальной жидкости ниже, чем у больных диабетом без нейропатии или у больных, страдающих невоспалительными неврологическими заболеваниями. Имеются единичные сообщения о том, что добавление в пищу миоинозитола повышает амплитуду потенциалов у больных диабетом, страдающих нейропатиями.

Исследователи предполагают, что нарушение метаболизма миоинозитола является следствием повышенной активности сорбитолового пути и, возможно, таким образом оказывается влияние на функцию диабетического нерва.

Неферментное гликозилирование белков, а более правильнее называть неферментное гликирование белков, сопровождающееся структурными и химическими изменениями в нервах, приводит также к нарушению функциональной активности нервной системы Хроническая гипергликемия усиливает неферментное гликозилирование всех белков, включая белки периферических нервов, например тубулин и др., что приводит к нарушению их функции.

Выше отмечалось, что гипергликемия и недостаточность инсулина способствуют метаболическиму стрессу, в результате чего наблюдается повышенное образование свободных радикалов, нарушающих функцию клеточных мембран, включая и клетки нервной ткани. Наряду с повышением образования количества свободных радикалов при сахарном диабете снижается активность антиоксидантной системы, представленной глютатионом, супероксиддисмутазой, витаминами Е и С.

Повышение образования свободных радикалов стимулируется также конечными продуктами гликозилирования и снижением образования NADPH, необходимого для синтеза оксида азота.

Показано, что такие липофильные антиоксиданты, как пробукол и a-липоевая кислота, предупреждают и уменьшают повреждение нервов при экспериментальном диабете.

Известно, что диабет сопровождается нарушениями липидного обмена, что включает метаболизм линолиновой и арахидоновой кислот. Показано, что при экспериментальном диабете нарушается конверсия линолиновой в g-линолиновую кислоту, которая необходима для функции нервных клеток. Прием g-линолиновой кислоты сопровождается улучшением нервной проводимости, аксонального транспорта и других электрофизиологических показателей.

Имеются данные, что недостаточность витаминов группы В способствует развитию нейропатии. Как известно, нервная ткань относится к инсулиннезависимым тканям и использует для своей функции почти исключительно энергию, высвобождаемую при окислении углеводов. Для поддержания достаточной скорости биохимических процессов требуется комплекс витаминов группы В, включая тиамин и пиридоксин. Сахарный диабет характеризуется повышенной потребностью в витаминах группы В и С. У больных диабетом, даже в самое благоприятное время года, выявляется снижение содержания тиамина и витамина С в сыворотке крови. Гиповитаминоз указанных витаминов способствует не только нарушению метаболизма углеводов в нервных тканях, но и накоплению свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов.

Несмотря на то, что в последние годы получены многочисленные доказательства участия в патогенезе нейропатии различных нарушений метаболизма, одной из ранних гипотез развития нейропатии была сосудистая теория, в соответствии с которой микроангиопатия сосудов, снабжающих кровью периферические нервы (vasa vasorum), является основной причиной нервных нарушений при диабете. Еще в 1959 г. S. Fagerber обратил внимание на изменения в сосудах большеберцового нерва. Многочисленные последующие работы подтвердили, что при сахарном диабете отмечается характерное утолщение стенки интраневральных сосудов. Выявляемое утолщение базальной мембраны эндоневральных капилляров более выражено, чем в капиллярах кожи и мышц. Недавними исследованиями R. Malik и соавт. (1993) установлено,что эпиневральные и периневральные сосуды достоверно менее изменены, чем эндоневральные сосуды. Посмертные микроскопические изучения периферических нервов больных, страдающих сахарным диабетом, четко показывают потерю и дегенеративные изменения волокон и неоднородное строение, указывающее на имевшие место ишемические участки. Потеря нервных волокон является первичной. В эксперименте на животных продемонстрировано, что изменения, наблюдаемые в нервах, могут быть предупреждены или частично скорректированы применением вазодилататоров (антагонисты норадреналина и ангиотензиновой системы), ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента и блокаторами a-адренергических рецепторов. Парциальное напряжение кислорода в сосудах большеберцового нерва при диабетической нейропатии снижено, что подтверждается прямым определением с использованием микроэлектродной техники. Это может сочетаться с наблюдаемыми при нейропатической форме диабетической стопы артерио-венозными шунтами, которые сопровождаются повышением парциального напряжения кислорода в венах. Флюоресцентная ангиография с фотографированием выявляет функциональные и гемодинамические микрососудистые нарушения при диабетической нейропатии, что проявляется уменьшением просвета эпиневральных артериол, расширением вен и наличием выраженных артерио-венозных анастамозов; медленное появление флюоресцеина в нерве указывает на плохой кровоток. Биопсия большеберцового нерва и последующее гистологическое исследование показывают уменьшение периваскулярной иннервации предиабетической нейропатии. Денервация эпиневральных сосудистых шунтов приводит к снижению перфузии и ишемии на уровне эндоневральных капилляров.

В последние годы особое внимание в патогенезе диабетических нейропатий уделяется аутоиммунным механизмам. Подтверждено наличие у больных сахарным диабетом I типа органоспецифических, комплементфиксирующих аутоантител к антигенам мозгового слоя надпочечников и ганглиям симпатической нервной системы. Обнаружены антитела к отрицательно заряженным фосфолипидам, которые являются составной частью нервных клеток, а также к ганглиозидам, наличие которых коррелирует со степенью выраженности ортостатической гипотонии. Особое значение придается и антителам к инсулину, которые имеют перекрестную реакцию к фактору роста нервов. Аутоиммунность, наблюдаемая при ИЗД, может, таким образом, быть причиной недостаточности фактора роста нервов. Как показали исследования, фактор роста нервов селективно индуцирует тирозин гидроксилазу и дофамин b-гидроксилазу, необходимые для нормальной функции волокон симпатических нервов. Кроме того, фактор роста нервов необходим для экспрессии вещества Р и кальцитонинподобного пептида в нейронах. Нейтрализация фактора роста нервов антителами к инсулину,возможно, и является дополнительной причиной тяжести и быстрого прогрессирования диабетической нейропатии при ИЗД. Инсулин также является нейротропным фактором и это действие он оказывает как непосредственно, так и через инсулиноподобные факторы роста (ИРФ) I и II и другие факторы роста, в частности, фактор роста нервов.

В последние годы показано,что помимо сорбитола в процессах развития нейропатии принимают участие триозо-фосфаты, простациклин и оксид азота. Последние два соединения являются сильными вазодилататорами и их недостаточность ведет к усугублению ишемии, являющейся проявлением диффузной микроангиопатии, столь характерной для сахарного диабета.

У больных диабетом могут выявляться изменения со стороны желудочно-кишечного тракта: хронический гастрит, энтероколит, колит, в развитии которых определенная роль отводится микроангиопатии, нейропатии и аутоиммунным процессам. В патологический процесс вовлекается печень – центральный орган промежуточного обмена. Накопление в ней жира сопровождается гепатомегалией. В дальнейшем развиваются явления цирроза печени и нарушение ее функции приводит к снижению уровня гипергликемии, что связано со снижением разрушения инсулина в печени и уменьшением скорости глюконеогенеза. Сравнительно редко встречается синдром Мориака, включающий гепатомегалию, задержку роста. Некоторые авторы отмечают более частое (почти в 2 раза) наличие камней желчного пузыря у больных диабетом.

Лечение

Лечение диабета является не менее сложной задачей, чем терапия других эндокринных заболеваний или нарушений обмена веществ. Выбор тактики лечения зависит от типа диабета, клинического течения, стадии развития болезни и др. Благодаря правильной терапии диабета мы не только продлеваем жизнь больному, но и задерживаем или предупреждаем развитие осложенений этого заболевания, к которым относятся нейропатия, нефропатия и ретинопатия.

Сахарный диабет в определенном смысле – неизлечимое состояние, поэтому успех зависит не только от правильно рекомендованного лечения, но и от тех взаимоотношений, которые установились между врачом и больным, а также от способности больного критически осмыслить состояние своего здоровья и регулярно выполнять все рекомендации и назначения врача. В этой связи приобретают особое значение вопросы, связанные с обучением больных введению инсулина, самоконтролю за проводимым лечением, соблюдению диеты и расчету необходимой калорийности питания (например, по хлебным единицам), а также навыкам определения глюкозурии и гликемии с помощью диагностических полос (диабур-тест, глюкотест и лабстикс для глюкозурии; глюкохром Д, гемоглюкотест и др. для определения гликемии). При этом удается достигать стойкой компенсации диабета, которая является основным условием профилактики ангиопатий.

Основным принципом лечения сахарного диабета, по В. Г. Баранову (1977), является нормализация нарушения обмена веществ, а критериями компесации нарушений обмена служат аглюкозурия и нормализация уровня сахара в крови в течение суток. Наряду с нормализацией показателей углеводного обмена в этом случае улучшаются показатели жирового, белкового и водно-солевого обмена.

Терапия сахарного диабета комплексная и включает в себя несколько компонентов:

1) диету;

2) применение лекарственных средств;

3) дозированную физическую нагрузку;

4) обучение больного и самоконтроль;

5) профилактику и лечение поздних осложнений сахарного диабета.

Задачей лечения сахарного диабета является достижение компенсации сахарного диабета. Под компенсацией диабета врачи-диабетологи в различное время понимали показатели метаболических процессов, незначительно отличающиеся один от другого, но являющиеся важными, как было показано в последнее время, для развития сосудистых осложнений диабета.

Биохимические параметры контроля диабета, предложенные Европейской группой по инсулинзависимому диабету в 1993 г. приведены в табл. 5

 

Таблица 5

Биохимические параметры контроля диабета

Показатель

Контроль

хороший

удовлетворительный

плохой

Глюкоза (ммоль/л)

   

натощак

4,4-6,1

6,2-7,8

> 7,8

после еды

5,5-8,0

11,1-14,0

> 14,0

HbA1c (N <6%)

< 6,5

6,5-7,5

> 7,5

HbA1 (N <7,5%)

< 8,0

8,0-9,5

> 9,5

Общий холестерин

   

(ммоль/л)

< 5,2

5,2-6-5

> 6,5

Триглицериды натощак

   

(ммоль/л)

< 1,7

1,7-2,2

> 2,2

Индекс массы тела (кг/м2)

   

муж

< 25,0

25,0-27,0

> 27,0

жен

< 24,0

24,0-26,0

> 26,0

Несколько раньше J. Skyler (1986) были предложены критерии компенсации углеводного обмена, которые используются большинством эндокринологов для оценки эффективности лечения. (табл. 6)

Таблица 6

Критерии компесации углеводного обмена

Время исследования

Содержание глюкозы (ммоль/л)

идеальная компенсация

удовлетворительная компенсация

Перед завтраком

3,89-5,0

3,89-6,11

Перед любым приемом пищи

3,89-5,83

3,89-7,22

После еды

  

через 1 час

6,11-8,88

6,11-9,99

через 2 часа

4,44-6,66

4,44-8,33

В 2-4 часа

3,89-5,0

3,89-6,66

При соблюдении критериев компенсации (представленных в табл. 5,6) углеводного обмена у больного отсутствует глюкозурия, т.е. будет достигнуто состояние, которое наблюдается у здоровых людей. Следует подчеркнуть, что определение уровня глюкозы в крови в 2-4 ч утра позволяет провести дифференциальную диагностику между тремя состояниями, для которых характерна высокая гипергликемия натощак. Это так называемый синдром “хронической передозировки инсулина”(синдром Сомоджи); синдром “рассвета или зари“ и недостаточная доза инсулина короткого действия, вводимого перед ужином, или недостаточное количество инсулина продленного действия, оказывающего биологическое влияние в ночные часы. При этом для синдрома Сомоджи характерны низкие цифры уровня глюкозы в 2-4 ч утра, для синдрома “рассвета или зари” – околонормальное содержание глюкозы, а для недостаточной дозы инсулина, вводимого перед ужином, – высокая концентрация глюкозы в крови. В перечисленных ситуациях коррекция лечебных мероприятий в корне отличается. Так, при синдроме Сомоджи следует снизить дозу инсулина короткого действия, вводимого перед ужином, или инсулина, действие которого приходится на ночные часа; при синдроме “рассвета или зари” инъекцию инсулина средней продолжительности действия сместить на ночные часы (перед сном -в 22 или 23 ч), а при недостаточной дозе инсулина короткого действия, вводимого перед ужином, или инсулина, действие которого приходится на ночные часы, увеличить количество вводимого инсулина на соответствующую дозу.

Диетотерапия. Независимо от этиологии, давности и характера течения диабета непременным условием эффективного лечения больных является соблюдение ими физиологической диеты, которая предусматривает покрытие всех энергетических затрат в зависимости от характера трудовой деятельности. При этом исходят из того, что на 1 кг идеальной массы тела больного (приближенно этот показатель соответствует массе, которая равна росту больного в сантиметрах за вычетом 100; более точно идеальную массу тела больного определяют по специальным таблицам, составленным с учетом пола, возраста и конституции) при легкой физической работе расходуется около 130 кДж (1 ккал = 4,3 кДж), при физической и умственной работе средней тяжести – около 200 кДж и при тяжелой физической работе – до 300 кДж.

Соотношение основных ингредиентов в суточном рационе больного диабетом не отличается от такового для здорового человека, т.е. около 60% от общей калорийности пищи покрывается за счет углеводов, 24% – за счет жиров и 16% – за счет белков. Что касается калорийности, то диета для больного, страдающего инсулинзависимым диабетом, должна быть изокалорийная, т.е. должна покрывать полностью все энергетические затраты организма, и вес больного в этом случае должен быть близок к идеальному. Для достижения этого рекомендуется 4-5-кратный прием пищи в течение суток, что позволяет более адекватно смодулировать уровень инсулина и глюкозы в крови в соответствии с теми показателями, которые имеют место у здорового человека. Больному диабетом необходимо полностью исключить употребление сахара, напитков, содержащих сахар, пива, спиртных напитков, сиропов, соков, сладких вин, пирожного, печенья, бананов, винограда, фиников.

Способ приготовления пищи для больного диабетом обычный: продукты можно употреблять в вареном, жареном или тушеном виде. Наиболее рациональным для больных инсулинзависимым типом диабета является 4-разовое питание с распределением пищи в течение дня следующим образом (в процентах от общей калорийности суточного рациона): на завтрак – 30, на обед – 40, на полдник – 10 и на ужин – 20. Это позволяет избегать больших перепадов содержания глюкозы в крови, а следовательно, создает оптимальные условия для нормализации углеводного и других видов обмена в организме.

Иногда в зависимости от частоты и времени введения инсулина возникает необходимость ввести второй завтрак, составляющий около 15 % от суточного рациона, с уменьшением при этом калорийности пищи соответственно на первый завтрак и обед.

Больному ИНЗД, находящемуся на диете, или при диетотерапии в сочетании с приемом сахароснижающих пероральных препаратов можно, как и здоровому человеку, рекомендовать 3-разовое питание, но лучше 4- или 5-кратный прием пищи.

Если при соблюдении составленной таким образом физиологической диеты поддерживаются нормогликемия и аглюкозурия, а также нормальная идеальная масса тела больного, диетотерапия может быть применена как самостоятельный метод. В остальных случаях показано дополнение диетотерапии введением инсулина или приемом пероральных сахароснижающих препаратов примерно за 60-30 мин до еды.

В каждом случае диету составляет обычно лечащий врач вместе с больным с учетом возможности включения в рацион максимума непротивопоказанных данному больному продуктов в зависимости от его индивидуального вкуса и привычек, особенностей течения диабета, имеющихся осложнений и сопутствующих заболеваний.

При диете организм больше, чем обычно, нуждается в витаминах вследствие избыточной экскреции их с мочой, что особенно резко проявляется в весенне-зимний период. Компенсация потребности в витаминах достигается в первую очередь рациональным отбором разрешенных продуктов, содержащих определенные витамины. Особенно широко рекомендуются свежая зелень, овощи, фрукты. Периодически можно принимать витамины в драже. Достаточное включение в пищевой рацион овощей, фруктов и ягод полезно и потому, что они содержат много минеральных солей, обеспечивающих нормальное течение окислительно-восстановительных процессов в организме. Следует, однако, иметь в виду, что в состав некоторых фруктов и ягод (чернослив, клубника и др.) входит много углеводов, поэтому их можно употреблять лишь с учетом суточного количества углеводов в диете. Сахар, варенье, конфеты и другие быстро всасывающиеся углеводы исключаются полностью. Вместо них рекомендуются продукты, содержащие медленно всасывающиеся углеводы: черный хлеб, каши, картофель, а также овощи (капуста, морковь и др.), содержащие клетчатку (волокна), и отруби до 20-35 г в сутки.

Пищевая промышленность выпускает специальные сорта хлеба, печенья, бисквита, тортов, в которых легкоусвояемых углеводов содержится значительно меньше, чем обычно. Для удовлетворения вкусовых качеств, а также отчасти в лечебных целях в диету рекомендуется включить различные сахарозаменители: аспартам, сахарин, ксилит, сорбит, фруктозу, стевиозид, получаемый из листьев стевии или непосредственно измельченный лист стевии.

В диете больного диабетом обычно ограничивают блюда из жирных сортов мяса, рыбы и других продуктов, богатых холестерином (желтки яиц, икра, мозги, печень), особенно в жареном виде. Молоко и молочные продукты должны быть с пониженным содержанием жира.

Категорически запрещаются курение и употребление спиртных напитков, оказывающих неблагоприятное влияние на функции всех органов и систем, в первую очередь ЦНС и периферическую нервную систему. Исследованиями последних лет показано, что курение увеличивает перекисное окисление липидов, которое и без того повышено у больных сахарным диабетом.

Инсулинотерапия. В зависимости от характера течения диабета инсулинотерапия показана примерно в 30-35% случаев. Это больные сахарным диабетом I типа, которые составляют до 15-20% от всех больных диабетом, а также больные сахарным диабетом инсулинопотребного подтипа, на долю которых приходится 15-25% больных от всех группы больных диабетом II типа. Некоторые больные при хорошо компенсированном течении в результате терапии другими методами при определенных обстоятельствах (см. ниже) должны быть временно переведены на инсулинотерапию.

Общими показаниями к назначению инсулина больным диабетом являются: 1) ИЗД; 2) кетоацидоз, диабетическая кома; 3) значительное похудание; 4) возникновение интеркуррентных заболеваний; 5) оперативное вмешательство; 6) беременность и лактация; 7) отсутствие эффекта от применения других методов лечения.

Расчет разовых и суточной доз инсулина производят с учетом уровня гликемии и глюкозурии. При прочих равных условиях особую осторожность следует соблюдать при определении доз инсулина в случаях поражения почек, так как низкие цифры глюкозурии при этом не всегда точно отражают истинный уровень гликемии. Кроме того, почки являются местом деградации (разрушения) инсулина и при нарушении их функции снижается потребность в инсулине, что подлежит обязательной коррекции. В противном случае у больного, казалось бы на обычных для него дозах инсулина, может развиться выраженная, опасная для жизни гипогликемия.

Чувствительность больных к экзогенному инсулину различна. Так, 1 ЕД подкожно введенного инсулина способствует усвоению от 2 до 5 г глюкозы. При сильном исхудании первоначальную суточную дозу инсулина рекомендуется исчислять из расчета наибольшей чувствительности к нему организма и только при недостаточном гипогликемическом эффекте постепенно увеличивать дозу до достижения аглюкозурии и нормогликемии. Так, при суточной глюкозурии, например, в 100 г рекомендуется вводить в сутки около 20 ЕД инсулина. Рассчитанная таким образом суточная доза в зависимости от ее величины распределяется на два или три введения с тем, чтобы соотношения между ними были примерно 2:3:1-1,5. В дальнейшем разовые и суточная дозы корректируются по результатам повторных в течение дня исследований содержания глюкозы в крови и моче. Кровь берут обычно перед каждым введением инсулина и приемом пищи (для расчета более точной дозы инсулина гликемию целесообразно определять и через 1-1,5 ч после приема пищи), а мочу собирают по меньшей мере в три порции: две дневные (с 8.00 до 14.00 и с 14.00 до 20.00) и одна ночная (20.00 до 8.00 следующего дня).

При четырехкратном введении инсулина суточная доза его должна быть распределена следующим образом: перед завтраком необходимо ввести 35%, перед обедом – 25%, перед ужином 30% и перед сном (в 23.00) – 10% (т.е. в соотношении 3,5:2,5:3:1).

Первоначальные дозы инсулина можно ориентировочно определить по уровню глюкозы в крови. Так, П.Форш рекомендует при гликемии свыше 8,33 ммоль/л (150 мг/100 мл) на каждые последующие 0,22 ммоль/л (5 мг/100мл) вводить 1 ЕД простого инсулина каждые 6-8 ч.

Больным с вновь выявленным ИЗД назначают инсулин в дозе 0,5 ЕД на 1 кг массы тела в сутки; в период ремиссии (так называемого медового месяца) – 0,4 ЕД/кг, а больным с неудовлетворительной компенсацией диабета – до 0,7-0,8 ЕД/кг в сутки. Как правило, суточная доза инсулина более 1 ЕД/кг в сутки свидетельствует о передозировке инсулина, за исключением III триместра беременности и пубертата, когда для поддержания углеводного обмена требуется повышенное количество инсулина.

Виду плохого всасывания и частичного разрушения инсулина в месте инъекции не следует вводить за один раз больше 30 ЕД. Обычно простой инсулин вводят подкожно, предварительно хорошо массируя место инъекции для лучшего всасывания. Принимать пищу нужно не позже чем через 30 мин после введения инсулина. При применении аналога инсулина – Хумалога- прием пищи можно совмещать с инъекцией или с разницей во времени не более 15 мин. Рекомендуется ежедневно чередовать места введения инсулина.

Препараты инсулина продленного действия. Благодаря медленному всасыванию в месте введения гипогликемический эффект препаратов инсулина продленного действия сохраняется гораздо дольше, чем простого инсулина. Имея рН, бликий к рН тканей организма, большинство пролонгированных инсулинов почти не разрушается в месте введения, сохраняя практически 100% активность. Высокий рН позволяет также не лимитировать однократную дозу, как при использовании простого инсулина. При переходе с инъекций препаратов инсулина короткого действия (инсулин-регуляр) на препараты инсулина пролонгированного действия суточная потребность в инсулине покрывается на 1/3-1/4 инсулином короткого действия и на 2/3-3/4 – препаратами пролонгированного действия (лента, протофан, базаль и др.). Суточную дозу инсулина необходимо распределить так, чтобы 2/3 дозы составлял инсулин, действие которого приходится на дневные часы, а 1/3 – инсулин, действие которого приходится на ночные часы. Поэтому при переходе с простого инсулина на лечение с применением инсулина короткого и средней продолжительности действия суточная доза инсулина пролонгированного действия всегда должна быть меньше примерно на 1/3 или 1/4 по отношению к простому инсулину. Высокий рН позволяет также не лимитировать однократную дозу, как это бывает при употреблении простого инсулина.

Многочисленные препараты инсулина, применяемые в настоящее время, отличаются друг от друга длительностью действия (короткого и быстрого действия, средней продолжительности и длительного действия), степенью очистки (с помощью обычной технологии – 10000 ppm / количество молекул проинсулина на 1 млн. молекул инсулина/, монопиковые – 2000 ppm, улучшенные монопиковые -50-500 ppm, монокомпонентные-меньше 10 ppm или /некоторые фирмы производят монокомпонентные инсулины, в которых проинсулин не превышает 1 ppm), а также видовой принадлежностью (препараты свиного инсулина, крупного рогатого скота и инсулин человека).

Перечисленные инсулины отличаются друг от друга аминокислотной последовательностью.Так,говяжий инсулин отличается от инсулина человека тремя аминокислотами, тогда как свиной инсулин – лишь одной аминокислотой. Поэтому инсулин свиньи обладает меньшей антигенной активностью по сравнению с говяжьим инсулином, на введение которого образуются антитела в высоком титре, приводящие к формированию соответствующих иммунных комплексов, участвующих, как показали многочисленные научные исследования, в патогенезе поздних осложнений диабета. Именно по этой причине и в соответствии с требованиями фармакопей различных стран, включая фармакопею Российской Федерации, рекомендуется использование для лечения больных сахарным диабетом только монокомпонентных препаратов инсулина свиньи и человека.

Многочисленные препараты инсулина, имеющиеся на рынке и зарегистрированные в Минздраве РФ, различаются по действию: препараты короткого действия; препараты средней продолжительности и препараты длительного действия. К препаратам инсулина короткого и быстрого действия (начало действия через 30 минут после введения; максимум действия между 2-3 ч после введения и продолжительность – до 6 ч) относятся: Актрапид МС и НМ (Ново-Нордиск), Илетин- II-регуляр и Хумулин-регуляр (Эли-Лилли), Инсуман-нормаль (Хехст), Берлинсулин Н-нормаль (Берлин-Хеми), инсулрап SPP (Плива) и др. Препарат семилонг или семилента решением Фармакологического комитета Минздрава РФ с июля 1997 г. не применяется в клинической практике на территории России. Хумалог (Эли-Лилли) отличается более быстрым началом (через 10-15 мин после введения) и более короткой общей продолжительностью действия (3-4 ч) по сравнению с простым инсулином.

К препаратам средней продолжительности действия относятся: Протофан МС и НМ (Ново-Нордиск), Хумулин-базаль или НПХ, Лента, Иллетин-2 (Эли-Лилли), Инсуман-базаль (Хехст), Берлинсулин Н-базаль (Берлин-Хеми). Начало действия препаратов через 2 ч после введения; максимум действия через 8-10 ч и длительность действия 18-24 ч.

К препаратам длительного действия относятся: Ультратард НМ (Ново-Нордиск), Хумулин ультралента (Эли-Лилли). Начало действия препарта через 4-5 ч после введения; максимум действия через 8-14 ч и продолжительность действия 24-36 ч.

В настоящее время в России во флаконах применяются препараты инсулина с концентрацией 40 ЕД в 1 мл. По рекомендации ВОЗ, Европейской и Всемирной федерации диабета к 2000 г. все страны мира должны перейти на использование препаратов инсулина с концентрацией 100 ЕД в 1 мл. США и многие европейские страны уже перешли на применение препаратов инсулина с концентрацией 100 ЕД в 1 мл.

Существует несколько схем лечения сахарного диабета различными препаратами инсулина. С 1920 по 1930 г. применялись только препараты инсулина короткого действия. В 1940 г. в связи с разработкой протамин-цинк инсулина была предложена схема его использования в сочетании с инсулином короткого действия. С 1960 по 1965 г. большинство клиницистов рекомендовали применять инсулин короткого действия и средней продолжительности (лента, лонг, изофан, протофан и др.) утром и вечером или 3 раза в день перед едой инсулин короткого действия, а на ночь препарат инсулина семилента (семилонг). С 1980 г. более широко рекомендуется 3-кратное введение инсулина короткого действия в течение дня, а в 22 или 23 ч – инъекция инсулина средней продолжительности действия (протофан, базаль и др.) или длительного действия – ультралента (ультратард). Этот вид терапии получил название интенсивной инсулинотерапии. Препараты инсулина средней продолжительности или длительного действия можно вводить 2 раза в день (утром и на ночь-23 ч).

Исследования, проведенные с помощью биостатора, показали, что у здорового человека секреция инсулина имеет дискретный характер на протяжении суток. Причем такая дискретная секреция в ответ на повышение гликемии крови осуществляется на фоне базального высвобождения инсулина из поджелудочной железы со скоростью 1-2 ЕД/ч. При последнем режиме введенный препарат инсулина ультралента создает “имитацию“ базальной секреции инсулина, а введение инсулина короткого действия за 30 минут до еды создает дополнительный пик повышения содержания инсулина в крови, совпадающий по времени с постабсорбционной гипергликемией. В некоторых случаях хорошие результаты были получены при введении препарата инсулина ультралента утром и вечером, что не подтверждается работами последних лет.

Разработка препаратов инсулина продленного действия была вызвана необходимостью избавить больного от частых инъекций инсулина короткого действия (3-4 раза в день), так как каждая инъекция связана с отрицательной эмоциональной реакцией на боль, а также с определенными трудностями соблюдения условий асептики и антисептики при многократных инъекциях в домашних условиях.

В связи с наличием на отечественном рынке большого количества препаратов инсулина различных производителей (фирм) следует особо подчеркнуть необходимость использования комбинации препаратов инсулина короткого действия и средней продролжительности производства одной и той же фирмы. Это связано с тем, что различные фирмы используют в качестве консервантов и других обязательных компонентов различные добавки, которые могут интерферировать друг с другом и оказывать нежелательное действие на организм.

Среди многочисленных схем введения препаратов инсулина, предложенных в различные годы, в настоящее время рекомендуются следующие: 1) утром перед завтраком – инсулин короткого действия (Актрапид НМ или Берлинсулин Н-нормаль) + инсулин средней продолжительности действия (Протафан НМ или Берлинсулин Н-базаль); перед ужином – инсулин короткого действия и в 22 или 23 часа (на ночь) – инсулин средней продолжительности действия; 2) инсулин короткого действия перед завтраком, обедом и ужином, а на ночь в 23 часа ультратард НМ или Берлинсулин Н-ультралента; 3) инсулин длительного действия ультратард или Берлинсулин Н-ультралента утром, а инсулин короткого действия перед завтраком, обедом и ужином. Как видно, 2-я и 3-я схемы отличаются лишь временем введения инсулина длительного действия. По нашим данным, предпочтительнее инсулин длительного действия использовать на ночь. Кроме того, вместо инсулина длительного действия у некоторых больных возможно применять инсулин средней продолжительности действия в то же время (23 часа). Как показали исследования А. Riccio и соавт.(1994), введение инсулина человека длительного действия (ультралента) перед ужином приводит к более выраженной супрессии скорости образования глюкозы печенью по сравнению с инсулином человека средней продолжительности действия (изофан).

Следует указать, что 2-я и 3-я схемы введения инсулина часто дополняются при необходимости 1-2 инъекциями инсулина короткого действия перед вторым завтраком и полдником. Такой режим многократных инъекций инсулина, как и введение инсулина с помощью микронасосов или дозаторов инсулина, принято называть интенсивной инсулиновой терапией. Практика показывает, что интенсивная инсулиновая терапия позволяет достичь длительной компенсации диабета на протяжении длительного времени, что является непременным условием профилактики поздних сосудистых осложнений диабета.

В этой связи огромное значение для практики инсулинотерапии и лечения больных диабетом имело так называемое исследование “DCCT” (The Diabetes Control and Complications Trial) или Исследование по изучению контроля сахарного диабета и частотой его осложнений, которое проводилось в течение почти 10 лет под эгидой Американской Диабетической Ассоциации и результаты которого были опубликованы в 1993 г. (DCCT Research Group, 1993). В исследование был включен 1441 больной, из которых 1422 (98%) успешно закончили почти весь 10-летний цикл интенсивной инсулиновой терапии и тщательное обследование на протяжении этого времени. Интенсивная инсулиновая терапия достигалась с помощью применения многократных инъекций инсулина или применения инсулиновых дозаторов. Обследованные больные были разделены на две группы: получающие обычную инсулиновую терапию (двукратное введение препаратов инсулина короткого и средней продолжительности действия) и интенсивную инсулиновую терапию. Среднесуточное содержание глюкозы в крови в группе больных, находящихся на обычной (традиционной) инсулиновой терапии, составило 12,8±3,1 ммоль/л, а у больных на интенсивной инсулиновой терапии – 8,6±1,7 ммоль/л. Уровень гликозилированного гемоглобина (НbA1c) был 9 и 7%, соответственно. У 44% больных, находящихся на интенсивной инсулиновой терапии, удалось достичь нормального (4-6%) содержания гликозилированного гемоглобина в крови. Хотя не у всех больных удалось нормализовать содержание глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови, частота поздних осложнений в этих 2 группах была разительной. Так, риск развития ретинопатии (первичная профилактика ретинопатии) у больных на интенсивной инсулиновой терапии снизился и составил около 76%; риск прогрессирования ретинопатии (вторичная профилактика ретинопатии) снизился на 54%; микроальбуминурии (больше или 40 мг/сут) на 39%; альбуминурии (больше 300 мг/сут)-на 54% и клинической нейропатии на 60%. Следует подчеркнуть, что контроль компенсации углеводного обмена проводился с помощью ежедневного (4-6 раз в день) мониторирования гликемии крови и ежемесячного определения уровня гликозилированного гемоглобина.

Таким образом, указанное исследование показало, что в настоящее время, когда еще полностью не расшифрован патогенез сосудистых осложнений диабета, для их предупреждения диабетологи используют достаточно надежное и сравнительно простое средство – достижение стойкой компенсации диабета на протяжении длительного времени.

Необходимость достижения стойкой компенсации диабета поставила перед врачами ряд практических вопросов. Возможно ли поддерживать стойкую компенсацию диабета другими методами помимо режима многократных инъекций и дозаторов инсулина? Для решения этих вопросов были проведены исследования по установлению параметров действия различных препаратов инсулина. Дело в том, что используемые в течение многих десятилетий препараты инсулина были тестированы при изучении их действия на животных. Современные методы, применяемые в клинической практике (биостатор и др.), позволяют получить данные о начале, пике и длительности действия препарата при применении его у человека. J. Woodworth и соавт. (1994), используя комбинацию фармакокинетических параметров, полученных по результатам содержания инсулина в крови при различной скорости инфузии глюкозы в период проведения так называемой методики-клэмп процедуре, охарактеризовали два широко применяемых в клинической практике препарата инсулина: инсулин человека короткого действия и препарат инсулина человека средней продолжительности – НПХ или изофан. Было показано, что начало действия инсулина короткого действия составляет 0,75 ч; пик действия через 2 ч, а длительность действия – 6 часов. Для препарата инсулина человека НПХ (изофан) эти параметры соответствуют следующим данным: начало действия через 3 часа, пик действия через 6-7 ч и длительность действия 13 ч. Эти данные значительно отличаются от тех, которые были получены в исследованиях на животных и in vitro.

Также интересные данные были получены по фармакокинетике различных препаратов инсулина и, в частности, по скорости их абсорбции из места введения. Установлено, что скорость всасывания инсулина обратно пропорциональна толщине подкожно-жирового слоя (J. Vora и соавт., 1992). На скорость всасывания оказывают влияние многие факторы и даже температура кожи. Абсорбция инсулина короткого действия имеет прямую корреляционную зависимость с температурой кожи. Кроме того, установлено, что абсорбция инсулина из подкожно-жирового депо зависит и от концентрации вводимого инсулина. Так, уровень инсулина в сыворотке крови больных был выше при использовании препаратов с концентрацией инсулина 40 ЕД/мл по сравнению с концентрацией препаратов инсулина 100 ЕД/мл (G. Sindelka и соавт., 1994). Но при этом биологическая активность препаратов, определяемая по скорости снижения глюкозы в крови и угнетению секреции эндогенного С-пептида, была одинаковой. Известно, что скорость всасывания инсулина зависит от места его введения. Так, скорость всасывания инсулина будет различной при введении его в область живота, бедра, плеча. Однако А. Frid и соавт. (1993) показали, что скорость всасывания инсулина зависит даже от области живота, в которую вводят инсулин. Так, инсулин быстрее абсорбцируется при введении его в эпигастральную область, тогда как из области, расположенной ниже пупка, всасывание инсулина более замедленное.

Одновременно с этих проводились исследования по созданию препаратов инсулина, применение которых способствовало, с одной стороны, стойкой компенсации диабета, а с другой, уменьшению количества инъекций инсулина. Так, были получены двухпиковые, смешанные или препараты инсулина комбинированного действия. Такие препараты представляют собой различную комбинацию инсулина короткого действия и инсулина средней продолжительности действия (НПХ или изофана, протофана, или базаль инсулина). Фирма Эли Лилли инсулины комбинированного действия выпускает под названием “профили”. Профиль №1 состоит из 10% инсулина короткого действия (регуляр или нормаль) и 90% инсулина НПХ или изофана; профиль №2 содержит соответственно 20% инсулина короткого действия и 80% изофана; профиль №3 – 30% и 70%, а профиль №4 – 40% и 60% соответственно. Фирма “Берлин-Хеми” реализует пенфилы, содержащие инсулин человека комбинированного действия и называемые “Берлинсулин-Н-10/90; Берлинсулин-Н-20/80; Берлинсулин-Н-30/70 и Берлинсулин-Н-40/60”, где в числителе указано содержание в процентах инсулина короткого действия, а в знаменателе – процентное содержание инсулина средней продолжительности действия. Фирма “Ново-Нордиск” также производит препараты инсулина человека комбинированного действия в пенфилах: “Микстард 10 НМ; Микстард 20 НМ; Актрафан НМ или Микстард 30; Микстард 40 НМ и Микстард 50 НМ, в которых указанной цифрой обозначается процентное содержание инсулина короткого действия. Исключение составляет препарат “Актрофан НМ”, который представляет собой смесь, состоящую из 30% инсулина короткого действия и 70% – протофана. Фирма “Хехст” производит следующие препараты инсулина комбинированного действия: инсуман комб-Н-инсулин (50% инсулина короткого действия и 50% инсулина базаль); инсуман депо-Н-инсулин(25% инсулина короткого действия и 75% инсулина базаль); инсуман депо-15-инсулин (15% инсулина короткого действия и 85% инсулина базаль). Следует указать, что все препараты комбинированного действия необходимо перед инъекцией тщательно перемешать до получения однородной суспензии.

Препараты комбинированного действия перечисленными фирмами производятся в пенфилах (катриджах или баллончиках), предназначенных для шприц-ручек, или флаконах для введения с помощью обычных инсулиновых шприцев. Шприц-ручки получили широкое распространения после того, как впервые фирма “Ново-Нордиск” в начале 80-х годов познакомила врачей и больных с такой ручкой “Новопен-1”, которая быстро завоевала популярность из-за ряда удобств. Во-первых, шприц-ручка была снабжена специальной тонкой иглой (диаметр 0,4 мм; в настоящее время – 0,38 и 0,36 мм) с двойной лазерной заточкой, что делает инъекцию инсулина с помощью шприц-ручки почти безболезненной. Применение в пенфилах термостабильного инсулина позволило носить заправленную пенфилом шприц-ручку с собой (просто в кармане) без боязни разрушения (деградации) инсулина под влиянием температуры окружающей среды и снижения его биологической активности в течение 30 дней. И, в третьих, отпала необходимость носить с собой стерилизатор со стерильными шприцами и флакон инсулина (или 2 флакона инсулина различной длительности действия), что значительно облегчало жизнь больного диабетом.

В настоящее время фирма “Ново-Нордиск” выпускает шприц-ручки “Новопен-1, Новопен-2 и Новопен 3, в последней используется катридж инсулина объемом 3 мл; фирма “Хехст” производит шприц-ручки “Оптипен-1, Оптипен-2 и Оптипен-4” (катриджи инсулина также объемом по 3 мл); фирма “Берлин – Хеми” – Берлинпен-1 и Берлинпен-2 (катриджи инсулина по 1,5 мл); фирма “Эли Лилли” – “Лиллипен” и совместно с фирмой “Бектон-Дикенсон” – “Б-Д пен” (катриджи инсулина объемом по 1,5 мл). Отечественное производство представлено шприц-ручками ”Кристалл-3”, “Инсулпен” и “Инсулпен-2”. Последние две шприц-ручки позволяют использовать флаконы инсулина, что значительно облегчает проведение лечения (отсутствие зависимости от наличия катриджей), позволяет готовить и применять смешанные (комбинированные) препараты инсулина индивидуально (любая пропорция инсулина короткого и средней продолжительности действия).

Пенфилы и инъекционные иглы взаимозаменяемы к следующим шприц-ручкам: “Новопен -1 и 2”, “Лиллипен” и “Б-Д пен”, Кристалл-3, “Берлинпен-1 и 2”. Пенфилы к перечисленным ручкам содержат 1,5 мл раствора инсулина в концентрации 100 ЕД/мл. К шприц-ручкам “Оптипен-1,2 и 4” производятся пенфилы, содержащие 3 мл инсулина также в концентрации 100 ЕД /мл. Фирма “Ново-Нордиск” в последнее время также освоила выпуск пенфилов с содержанием 3 мл инсулина для специально разработанных шприц-ручек “Новопен-3”.

Как указывалось выше, препараты инсулина комбинированного действия выпускаются не только в пенфилах, но и обычных флаконах, содержащих соответствующие комбинации пропорций инсулина короткого и средней продолжительности действия. Помимо этого, больной может приготовить индивидуально различные комбинированные инсулины, с содержанием инсулина короткого и средней продолжительности действия в любой пропорции. Такие комбинированные смеси препаратов инсулина можно получить, смешивая инсулин короткого действия и инсулин средней продолжительности действия: НПХ, изофан, базаль или протофан, но не “Лента”!!!. Такие индивидуально подобранные “смеси” препаратов инсулина комбинированного действия можно применять с помощью обычных инсулиновых шприцев или с помощью шприц-ручек отечественного производства “Инсулпен” или “Инсулпен-2”.

Большие надежды для достижения строгой компенсации диабета возлагались на использование дозаторов инсулина. Если в биостаторе скорость инфузии инсулина, необходимого для поддержания нормального содержания глюкозы в крови, зависит от ее уровня в крови, который определяется через каждые 60-90 с., т.е. биостатор работает по принципу закрытой системы с обратной связью, то в дозаторах инсулина такая обратная связь отсутствует и скорость инфузии инсулина устанавливается каждым больным индивидуально в зависимости от его активности и времени приема пищи. Это обстоятельство естественно сдерживает широкое их применение. Второе неудобство связано с тем, что при использовании дозатора инсулина необходимо ежедневно менять место расположения иглы из-за возможного присоединения вторичной инфекции и нарушения скорости всасывания инсулина. Правда, в последнее время были изготовлены специальные катетеры для подкожной инфузии инсулина, позволяющие использовать их в течение нескольких дней (S. Hanas и соавт., 1994). При этом абсорбция инсулина из места введения остается неизменной в течение нескольких дней, контроль диабета сохраняется на достаточном уровне при одновременном уменьшении количества инсулина, необходимого для поддержания стойкой компенсации диабета. Использование таких катетеров позволяет вводить инсулин интраперитонеально. Последний аспект очень важен, так как известно, что около 50% инсулина, введенного интраперитонеально, абсорбируется в системе портальной вены и достигает печени, где инсулин и оказывает свое основное сахароснижающее действие. При подкожном же введении инсулина последний всасывается в систему большого круга кровообращения, создает периферическую гиперинсулинемию, которая способствует развитию инсулинорезистентности и, по мнению многих исследователей, способствует развитию атеросклеротического процесса. Имеются значительные успехи в разработке имплантируемых дозаторов инсулина закрытого типа, работающих по принципу обратной связи.

Определенную перспективу для введения инсулина представляют инсулиновые безигольные инжекторы, которые в течение нескольких лет используются хотя и в ограниченном количестве в США. В основном это связано с высокой стоимостью таких инжекторов. Инсулин при этом под высоким давлением вводится в подкожную клетчатку. Подобные инжекторы длительное время использовались для проведения вакцинации больших групп населения (оспа и другие инфекции). Однако такие инжекторы очень громоздки и понадобились огромные усилия и большие средства для разработки индивидуальных инжекторов инсулина. Высказывались различные соображения о потенциальной опасности использования таких инсулиновых безигольных инжекторов. В частности, возможности развития при этом липоатрофии из-за травматизации подкожно-жирового слоя. Длительный опыт применения таких инжекторов развеял эти опасения. Более того, недавние сообщения (L. Jovonovic-Peterson и соавт., 1993) показывают, что у больных при использовании таких инжекторов наблюдается снижение образования аутоантител к инсулину. Необходимо подчеркнуть, что европейская группа по политике в области диабета I типа (1993) не рекомендует использовать в повседневной практике безигольные инжекторы, а носимые дозаторы (инсулиновые насосы) принять только для определенных групп больных в специализированных центрах после проведения экспертных оценок возможного их использования. Что же касается имплантируемых дозаторов, то возможно их применение только в научно-исследовательских целях.

Следует остановиться на работах последних лет, направленных на создание аналогов инсулина, т.е. соединений, созданных на основе естественных форм инсулина, но действие которых отличается от препаратов инсулина. В этом отношении первенство принадлежит фирме “Эли Лилли”. Разработанный на этой фирме аналог инсулина, названный вначале “инсулин ЛизПро”, а затем “Хумалог“, представляет собой молекулу инсулина, в которой в цепи В в положении 28 находится аминокислота лизин, а в положении 29 той же цепи – аминокислота пролин, т.е.последовательность этих аминокислот является противоположной той, которая имеет место в нормальной молекуле инсулина человека, где в 28-м положении находится аминокислота пролин, а в 29-м положении b-цепи – аминокислота лизин. Такое структурное изменение молекулы инсулина привело к изменению биологических свойств инсулина. При подкожном введении такого инсулина начало его действия укорачивается по сравнению с естественным инсулином короткого действия. Гипогликемический эффект инсулина “лизпро” или “хумалога” начинается уже через 15 минут и длится короче, чем инсулина человека короткого действия. М. Анциферов и др. (1995) показали, что инсулин “лизпро” с успехом применяется для терапии сахарного диабета как у взрослых, так и у детей. J. Аnderson и соавт. (1995) опубликовали сравнительные данные о применении инсулина “лизпро” и хумулина в сочетании с инсулином средней продолжительности (препарат НПХ) или длительного действия (хумулин ультралента) у 1037 больных, страдающих ИЗД. У обследованных больных обеих групп содержание глюкозы в сыворотке крови натощак практически не отличалось и составило 11,64±5,09 ммоль/л (в группе получающих инсулин лизпро) и 11,34±4,96 ммоль/л (в группе получающих хумулин короткого действия). Через 1 ч после приема пищи показатели составили 12,91±5,43 и 13,89±5,37 ммоль/л, а через 2 ч после еды – 11,16±5,30 и 12,87±5,77 соответственно. Снизилась частота случаев гипогликемии. Так, у больных, получающих лизпро, она составила 6,44±7,63 за 30 дней, а у больных, получающих хумулин короткого действия – 7,19±8,08 за тот же период. Фирма “Эли Лилли” проводит исследования и по созданию аналога инсулина средней продолжительности действия. С.Меyers и соавт. (1995) сообщили о препарате W99-S32, или WS-, который является растворимым базальным аналогом инсулина. В исследованиях на животных этот препарат,как и хумулин лента, снижал гликемию в течение 6-7 ч. В случае применения хумулина лента гликемия начиная с 8-го часа имела тенденцию к повышению, тогда как у животных, получивших препарат WS, уровень глюкозы в сыворотке крови продолжал снижаться и оставался в пределах не выше 10 ммоль/л вплоть до 16 ч. Авторы справедливо отмечают, что препарат WS-аналог инсулина средней продолжительности действия повышает безопасность интенсивной инсулиновой терапии. Фирма “Хехст” также сообщила о создании аналога биосинтетического инсулина человека под условным названием HOE-901. Растворимый аналог инсулина человека средней продолжительности действия разработан и фирмой “Ново-Нордиск” под условным названием NN-304. Все перечисленное является свидетельством того, что в ближайшее время будут получены более безопасные и более эффективные препараты инсулина или его аналоги, с помощью которых можно поддерживать строгую компенсацию диабета на протяжении длительного времени.

Осложнения инсулинотерапии.

1.Аллергические реакции. Они проявляются:

а) в местной форме – эритематозная, слегка зудящая и горячая на ощупь папула или ограниченное умеренно болезненное затвердение на месте введения;

б) в генерализованной форме, характеризующейся в выраженных случаях крапивницей (раньше появляющейся и больше выраженной на коже лица и шеи), зудом кожи, эрозивными поражениями слизистых оболочек рта, носа, глаз, тошнотой, рвотой и абдоминальными болями, а также повышением температуры тела и ознобом. В редких случаях наблюдается развитие анафилактического шока.

Для предупреждения дальнейшего прогрессирования как местных, так и генерализованных аллергических проявлений в подавляющем большинстве случаев достаточно заменить применявшийся инсулин другим видом (монокомпонентный инсулин свиньи заменить на инсулин человека) или заменить препараты инсулина одной фирмы на аналогичные препараты, но производства другой фирмы. Наш опыт показывает, что аллергические реакции у больных часто возникают не на инсулин, а на консервант (фирмы производители применяют для этих целей различные химические соединения), используемый для стабилизации препаратов инсулина.

Если сделать это невозможно, то до получения другого препарата инсулина целесообразно введение инсулина с микродозами (менее 1 мг) гидрокортизона, смешиваемые в шприце. Тяжелые формы аллергии требуют специального терапевтического вмещательства (назначение гидрокортизона, супрастина, димедрола, хлорида кальция).

Следует, однако, иметь в виду, что аллергические реакции, особенно местные, нередко возникают в результате неправильного введения инсулина: чрезмерная травматизация (слишком толстая или затупленная игла), введение сильно охлажденного препарата, неправильный выбор места для инъекции и т.п.

2. Гипогликемические состояния. При неправильном расчете дозы инсулина (ее завышении), недостаточном приеме углеводов вскоре или спустя 2-3 ч после инъекции простого инсулина резко снижается концентрация глюкозы в крови и наступает тяжелое состояние, вплоть до гипогликемической комы. При использовании препаратов инсулина продленного действия гипогликемия развивается в часы, соответствующие максимальному действию препарата. В некоторых случаях гипогликемические состояния могут возникнуть при чрезмерном физическом напряжении или психическом потрясении, волнении.

Определяющее значение для развития гипогликемии имеет не столько уровень глюкозы в крови, сколько быстрота его снижения. Так, первые признаки гипогликемии могут появиться уже при уровне глюкозы 5,55 ммоль/л (100 мг/100 мл), если его снижение было очень быстрым; в других же случаях при медленном снижении гликемии больной может чувствовать себя относительно хорошо при содержании сахара в крови около 2,78 ммоль/л (50 мг/100 мл) или даже ниже.

В период гипогликемии появляются выраженное чувство голода, потливость, сердцебиение, дрожание рук и всего тела. В дальнейшем наблюдается неадекватность поведения, судороги, спутанность или полная потеря сознания. При начальных признаках гипогликемии больной должен съесть 100 г булки, 3-4 кусочка сахара или выпить стакан сладкого чая. Если состояние не улучшается или даже ухудшается, то через 4-5 мин следует съесть столько же сахара. В случае гипогликемической комы больному необходимо немедленно ввести в вену 60 мл 40% раствора глюкозы. Как правило, уже после первого введения глюкозы сознание восстанавливается, но в исключительных случаях при отсутствии эффекта через 5-10 мин вводят в вену другой руки такое же количество глюкозы. Быстрый эффект наступает после подкожного введения больному 1 мг глюкагона.

Гипогликемические состояния опасны из-за возможности наступления внезапной смерти (особенно у больных пожилого возраста с той или иной степенью поражения сосудов сердца или мозга). При часто повторяющихся гипогликемиях развиваются необратимые нарушения психики и памяти, снижается интеллект, появляется или усугубляется уже имеющаяся ретинопатия, особенно у лиц пожилого возраста. Исходя из этих соображений, в случаях лабильно протекающего диабета приходится допустить минимальную глюкозурию и незначительную гипергликемию.

3. Инсулинрезистентность. Выше указывалось, что в некоторых случаях диабет сопровождается состояниями, при которых отмечается снижение тканевой чувствительности к инсулину, и для компенсации углеводного обмена требуется 100-200 ЕД инсулина и более. Инсулинрезистентность развивается не только в результате снижения количества или аффинности рецепторов к инсулину, но и с появлением антител к рецепторам или инсулину (иммунный тип резистентности), а также вследствие разрушения инсулина протеолитическими ферментами или связывания иммунными комплексами. В некоторых случаях инсулинрезистентность развивается вследствие повышения секреции контринсулиновых гормонов, что наблюдается при диффузном токсическом зобе, феохромоцитоме, акромегалии и гиперкортицизме.

Врачебная тактика состоит прежде всего в определении природы инсулинрезистентности. Санация очагов хронической инфекции (отит, гайморит, холецистит и др.), замена одного вида инсулина другим или совместное с инсулином применение одного из пероральных сахароснижающих препаратов, активное лечение имеющихся заболеваний желез внутренней секреции дают хорошие результаты. Иногда прибегают к применению глюкокортикоидов: несколько увеличивая суточную дозу инсулина, сочетают его введение с приемом преднизолона в дозе около 1 мг на 1 кг массы тела больного в день в течение не меньше 10 дней. В дальнейшем в соответствии с имеющимися гликемией и глюкозурией постепенно снижают дозы преднизолона и инсулина. В некоторых случаях возникает необходимость более длительного (до месяца и более) применения малых (10-15 мг в день) доз преднизолона.

В последнее время при инсулинрезистентности применяется сульфатированный инсулин, который менее аллергогенен, не реагирует с антителами к инсулину, но обладает в 4 раза более высокой биологической активностью, чем простой инсулин. При переводе больного на лечение сульфатированным инсулином необходимо иметь в виду, что такого инсулина требуется лишь 1/4 от дозы вводимого простого инсулина.

4. Постинсулиновые липодистрофии. С клинической точки зрения различают липодистрофии гипертрофические и атрофические. В некоторых случаях атрофические липодистрофии развиваются после более или менее длительного существования гипертрофических липодистрофий. Механизм возникновения этих постинъекционных дефектов, захватывающих подкожную клетчатку и имеющих несколько сантиметров в диаметре, до настоящего времени полностью еще не выяснен. Предполагают, что в их основе лежит длительная травматизация мелких ветвей периферических нервов с последующими местными нейротрофическими нарушениями или использование для инъекций недостаточно очищенного инсулина. При применении монокомпонентных препаратов инсулина свиньи и человека частота липодистрофий резко снизилась. Несомненно, определенное значение имеет при этом неправильное введение инсулина (частые инъекции в одни и те же области, введение холодного инсулина и последующее охлаждение области его введения, недостаточное массирование после инъекции и т.п.). Иногда липодистрофии сопровождаются более или менее выраженной инсулинрезистентностью.

При склонности к образованию липодистрофий следует с особой педантичностью соблюдать правила введения инсулина, правильно чередуя места его ежедневных инъекций. Предотвращению возникновения липодистрофий может способствовать также введение смешанного в одном шприце инсулина с равным количеством 0,5 % раствора новокаина. Применение новокаина рекомендуют также для лечения уже возникших липодистрофий. Сообщалось об успешной терапии липоатрофий обкалыванием инсулином человека.

Как отмечалось выше, в настоящее время установлен и подтвержден аутоиммунный механизм ИЗД. Рассмотренная нами инсулинотерапия является лишь заместительной. Поэтому идет постоянный поиск средств и методов лечения и излечения ИЗД. В этом направлении предложены несколько групп лекарств и различных воздействий, которые направлены на восстановление нормального иммунного ответа. Поэтому это направление получило название иммуннотерапия ИЗД.

Общая иммуносупрессия направлена на подавление гуморального иммунитета, т.е. образования аутоантител, к которым относятся цитоплазматические, клеточно-поверхностные антитела, антитела к глютаматдекарбоксилазе, к инсулину, к проинсулину и др. С этой целью применяются глюкокортикоиды, антилимфоцитарный глобулин, азатиоприн, циклоспорин А, современный цитостатик-FK-506 и облучение поджелудочной железы. По мнению большинства исследователей, это направление в лечении сахарного диабета не имеет перспективы, т.к. перечисленные препараты воздействуют лишь на конечную фазу иммунного ответа, а не на первичные патогенетические механизмы, приводящие к деструкции b-клеток поджелудочной железы.

Применение противовоспалительных препаратов: теофилин, индометацин, кетотифен. С учетом данных, полученных за последние 2 года, указывающих на патогенетическое участие в механизмах деструкции b-клеток простагландинов и оксида азота, перечисленные вещества на ранних (доклинических) этапах развития диабета могут оказывать существенное воздействие на ингибирование процессов, результатом которых является уменьшение и исчезновение b-клеток поджелудочной железы.

Неспецифические иммуномодуляторы, к которым относятся плазмаферез, трансфузия лейкоцитов и лимфоцитов, введение g-глобулина, фактора переноса, a-интерферона, использование левамизола, циамексона, метизопринола (инозин пранобкса), тимических препаратов и гормонов (тималин, тактивин, тимостимулин, томопоэтин и др.), фотофореза (ультрафиолет активированный 8-метоксипсораленом), также показали определенную эффективность в профилактике и терапии диабета на ранних стадиях его развития.

С этой же целью применяется полуспецифическая иммунотерапия, которая включает использование моноклональных антибластных антител (CBL-1), моноклональных антител к CD3+(Т-лимфоциты), моноклональных антител к Т12 (зрелые Т-лимфоциты), моноклональных антител к интерлейкину-2 (IL-2), моноклональных антител к CD4 (Т-хельперы), антител к CD5-рицин А цепи иммунотоксина и интерлейкина-2 (IL-2), конъюгированного с дифтерийным токсином.

Более перспективным является использование веществ, предохраняющих b-клетки (небольшие дозы инсулина), и ликвидаторов свободных радикалов (никотинамид, витамин Е и другие антиоксиданты).

Лечение пероральными сахароснижающими препаратами. Среди различных групп препаратов, влияющих на нормализацию углеводного обмена при сахарном диабета, следует выделить следующие:

1) препараты, действие которых направлено на снижение абсорбции глюкозы в кишечнике; диета с низким гликемическим индексом; волокна и клетчатка в виде пищевых добавок; ингибиторы a-глюкозидаз (акарбоза, глюкобай, эмиглитат, миглитол); гуарем, глюкотард и др.;

2) препараты, непосредственно стимулирующие образование инсулина или усиливающие его секрецию посредством увеличения образования аденилатциклазы, ингибирования фосфодиэстеразы, ферментов, влияющих на количество цАМФ, активность К+- и Са+-каналов. Помимо традиционных препаратов сульфонилмочевины 1-й и 2-й генерации, в настоящее время применяются глимепирид (амарил – препарат сульфонилмочевины 3-й генерации), производные ацил-амино-алкил-бензойной кислоты – меглитинид (препарат НВ699), репаглинид (AG-EE623 ZW) и препарат KAD-1229;3) препараты, потенцирующие секрецию инсулина: GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и ЖИП, или глюкозозависимый инсулинотропный пептид;

3) антагонисты a2-рецепторов, производные имидазола, мидаглизол и МК-912; карбоксимидалиды: вещество морфолино (BTS-67582) и сульфонилгидантоин (М-16209);

4) инсулин-миметические вещества: соли ванадия- ванадат (V5+) и ванадил (V3+); диоксифренолицин, витамин К, спермин, диамид, пероксиды; окадаиновая кислота и форбол эфиры, дихлорацетат и его эфиры, глиоксилаты и окилаты;

5) препараты, усиливающие метаболизм глюкозы независимо от инсулина: цинк, марганец, магний, селен, ртуть, кадмий, хром;

6) вещества-потенциаторы действия инсулина (повышающие чувствительность к инсулину): глитазоны или тиазолидинедионы- циглитазон, дарглитазон, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон; фрагменты СТГ человека (hGH 8-13 и hGH 6-13); ингибиторы контринсулиновых гормонов- аналоги глюкагона, сульфонамидо-бензамид (V и B 398890A), аналоги соматостатина.

Повсеместно применяемые в настоящее время сахароснижающие препараты делятся на две основные группы: производные сульфонилмочевины и бигуаниды.

Большое разнообразие сахароснижающих препаратов производных сульфонилмочевины связано с различием радикалов у фенольного кольца. В зависимости от фармакодинамической активности препараты сульфонилмочевины условно делят на препараты первого поколения (толбутамид, карбутамид, цикламид, хлорпропамид), суточные терапевтические дозы которых составляют несколько граммов, и второго поколения (глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон), проявляющие свой гипогликемический эффект в суточной дозе в 50-100 раз меньше по сравнению с препаратами сульфонилмочевины первой генерации. В этой связи различные побочные действия встречаются значительно реже при использовании препаратов сульфонилмочевины II генерации. В соответствии с федеральной программой “Сахарный диабет“ для лечения ИНЗД рекомендуется применение только препаратов сульфонилмочевины II поколения. Препараты II генерации иногда оказываются эффективными у больных, обнаруживающих определенную резистентность к сульфонилмочевинным препаратам I поколения, особенно после их более или менее длительного употребления. Некоторые вещества (в частности, хлорпропамид) циркулируют в крови и выделяются с мочой в неизмененном виде, однако большинство из них распадается в печени и уже в виде неактивных или малоактивных по отношению к углеводному обмену соединений выделяется почками. Толбутамид (бутамид) и букарбан (карбутамид) полностью (т.е. 100%) экскретируются почками. Препараты II генерации экскретируются почками в 50-65%, тогда как лишь 5% гликвидона (глюренорма) выделяется почками, а остальное количество- через желудочно-кишечный тракт.

Механизм действия препаратов сульфонилмочевины сложен и обусловлен их центральным и периферическим действием. Центральное действие их на островки поджелудочной железы объясняется стимуляцией секреции инсулина, улучшением чувствительности b-клеток к гликемии, что приводит в конечном итоге к улучшению секреции инсулина. Комплексирование препаратов сульфонилмочевины с рецепторами мембраны b-клеток или метаболизм глюкозы внутри b-клетки приводит к генерации АТФ и закрытию АТФ-чувствительных К+-каналов. Повышение внутриклеточного калия способствует деполяризации мембраны b-клетки и открытию вольтаж-чувствительных Са++-каналов и вхождению в клетку ионов кальция и повышению его концентрации, что в свою очередь стимулирует высвобождение инсулина из b-клеток процессом эмиоцитоза (экзоцитоза). Препараты сульфонилмочевины оказывают различное инсулинстимулирующее действие. Показано, что глибенкламид оказывает синергическое с глюкозой действие на стимуляцию секреции инсулина. В отличие от толбутамида, оказывающего быстрое, но непродолжительное стимулирующее влияние на высвобождение инсулина, после приема глибенкламида отмечается более продолжительная его секреция. Кроме того, установлено, что высвобождение инсулина происходит продолжительнее после введения глюкозы и глибенкламида в отличие от глюкозы и толбутамида. Таким образом, считается, что препараты этой группы являются специфическим стимулятором для b-клеток инсулярного аппарата и усиливают высвобождение инсулина из поджелудочной железы. Кроме того, препараты сульфонилмочевины восстанавливают физиологическую чувствительность b-клеток к гликемии и являются как бы своеобразным пусковым фактором, после чего секреция инсулина находится уже под влиянием гликемии.

Препараты сульфонилмочевины оказывают также внепанкреатическое действие. Они увеличивают утилизацию глюкозы в печени и мышцах с усилением образования в них гликогена, т.е. уменьшается выход глюкозы из печени и увеличивается эффективность действия эндогенного инсулина. Механизм действия этих препаратов на углеводный обмен объясняется также потенцированием ими действия как эндогенного, так и экзогенного инсулина путем улучшения инсулинрецепторного взаимодействия, увеличения рецепторов к инсулину и восстановлением трансдукции пострецепторного сигнала. Правда, последняя точка зрения разделяется не всеми исследователями.

Наиболее эффективным препаратом сульфонилмочевины является глибенкламид. Биологический период полураспада составляет 5 ч, а длительность гипогликемического действия – до 24 ч. Метаболизм препарата происходит в основном в печени путем превращения в 2 неактивных метаболита, один из которых экскретируется с мочой, а второй выделяется через желудочно-кишечный тракт. Суточная доза составляет 1,25-20 мг (максимальная суточная доза 20-25 мг), которую назначают в два, реже в три приема за 30-60 мин до еды. На отечественном рынке хорошо зарекомендовали себя препараты этой группы – даонил и манинил. Оба препарата выпускаются в таблетках по 5 мг. Однако фирма “Берлин-Хеми” в последнее время выпускает манинил не только в таблетках по 5 мг, но и в таблетках по 3,5 и 1,75 мг, представляющих собой микронизированную форму, что позволяет при более низкой дозе препарата поддерживать длительно его терапевтическую концентрацию в крови, т.е. при меньшей дозе препарата удается достичь более высокой эффективности его действия.

Глипизид (минидиаб) по силе гипогликемического действия соответствует глибенкламиду, быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биологический период полураспада в плазме составляет 2-4 ч, а гипогликемическое действие продолжается 6-12 ч (в США этот препарат производится под названием “глютрол”, а его новая лекарственная форма глютрол ХL обладает длительностью действия 24 ч). Препарат инактивируется в печени с образованием 4 метаболитов, не обладающих гипогликемическим действием; экскретируется около 90% с мочой (причем около 5% в неизмененном виде), остальная часть (10-15%) – через желудочно-кишечный тракт.

Гликлазид (диабетон, диамикрон, предиан) является также препаратом второго поколения. Он происходит от комбинации радикала сульфонилмочевины и азотсодержащего гетероциклического кольца с внутрикольцевой мостиковой связью; это новое химическое вещество, которое, помимо сахаропонижающего действия, оказывает выраженное влияние на гематологические показатели, реологические свойства крови, систему гемостаза и микроциркуляции. В наших исследованиях (совместно с Е.И. Соколовым, Г.А Голубятниковой и др.) по изучению влияния гликлазида на различные аспекты системы гемостаза и микроциркуляции было показано, что под влиянием лечения у больных отмечалось достоверное снижение агрегации тромбоцитов, значительное увеличение индекса относительной дезагрегации, увеличение гепариновой и фибринолитической активности, повышение толерантности к гепарину, что позволяло говорить о нормализующем влиянии диамикрона (гликлазида) на функциональное состояние кровяных пластинок. Отмечена достоверная тенденция к улучшению агрегационной функции эритроцитов, а также уменьшению вязкости крови при малых напряжениях сдвига. Плазменно-коагуляционные факторы свертывания крови, фибринолиз, показатели белкового и липидного обмена также имели тенденцию к нормализации.

При исследовании биомикроскопической картины бульбарной конъюнктивы после месячного курса лечения диамикроном выявлена положительная динамика: улучшилась васкуляризация конъюнктивы, становился непрерывным кровоток в микрососудах, уменьшились признаки микрозастоя, не обнаруживалось агрегатов в микроваскулярном русле у большинства больных. На фоне лечения диамикроном значительно улучшились реологические свойства крови, функциональное состояние тромбоцитов, эритроцитов и их метаболизм. Тромбоциты даже при искусственно вызываемой агрегации теряли способность к формированию плотных конгломератов. Таким образом, гликлазид, помимо сахароснижающего действия, которое несколько ниже, чем у глибенкламида, влияет на гематологические показатели, систему гемостаза, состояние и микроциркуляцию мелких сосудов. Он стабилизирует течение микроангиопатии и даже вызывает в некоторых случаях обратное развитие.

Гликлазид полностью всасыватся в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация его в крови выявляется через 2- 6 ч после приема препарата. Терапевтическая доза гликлазида составляет 80-320 мг/сут. Таблетка диабетона содержит 80 мг гликлазида. Период полураспада гликлазида в организме составляет 12 ч; 65% гликлазида выделяется в виде метаболитов с мочой и 12% через желудочно-кишечный тракт.

Гликвидон (глюренорм) является также производным сульфонилмочевины и отличается от препаратов этой группы тем, что 95% принятого внутрь лекарства выделяется через желудочно-кишечный тракт и лишь 5%- через почки, тогда как почти 100% хлорпропамида и 50% глибенкламида экскретируется с мочой. Сахароснижающее действие глюренорма слабее по сравнению с перечисленными препаратами. Однако он может быть применен у больных ИНЗД и начальными проявлениями диабетической нефропатии. Глюренорм выпускается в таблетках по 30 мг, терапевтические дозы составляют 30-120 мг/сут.

Глимепирид (амарил, новый препарат фирмы “Хехст”) является сульфонилмочевинным препаратом III генерации. Период полураспада глимепирида более длительный (более 5 ч), чем у других препаратов этой группы, что и обеспечивает его терапевтическую эффективность в течение суток. Препарат назначают один раз в день в дозе 1-2 мг. Максимально рекомендованная доза – 4-8 мг. Глимепирид полностью метаболизируется в печени до метаболически неактивных продуктов.

Показания и противопоказания к лечению сахароснижающими препаратами. Гипогликемический эффект сахароснижающих препаратов проявляется главным образом у больных ИНЗД, поэтому применение препаратов сульфонилмочевины показано у больных этой формой диабета с нормальной или избыточной массой тела, а также у больных с нормальной или избыточной массой тела, у которых компенсация углеводного обмена была достигнута дозой инсулина не более 20-30 ЕД в день..

В некоторых случаях длительное лечение препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению чувствительности к ним больных и дальнейшее увеличение дозы не дает эффекта. При этом показана замена одного препарата другим, желательно из другого поколения. Если и после замены препарата терапевтический эффект остается по-прежнему недостаточным, прибегают к комбинированному лечению препаратами сульфонилмочевины и бигуанидами.

Абсолютными противопоказаниями к назначению препаратов сульфонилмочевины являются наличие кетоацидоза, прекоматозное состояние и диабетическая кома. Беременность и лактация, присоединение какого-либо инфекционного заболевания, необходимость оперативного вмешательства, развитие трофических поражений кожи, появление симптомов развивающейся почечной или печеночной недостаточности, а также прогрессирующее похудание больного являются временным или постоянным противопоказанием к дальнейшему продолжению лечения препаратами сульфонилмочевины (даже при хорошей компенсации диабета).

Разовые и суточная дозы подбираются индивидуально при условии ежедневного (а иногда и несколько раз в день) исследования уровня глюкозы в крови и моче. Сделать вывод о правильности выбора препарата можно уже к концу первой недели; критериями для этого служат нормогликемия и аглюкозурия при хорошей переносимости препарата в допустимой дозировке. Как уже отмечалось, при отсутствии хорошего терапевтического эффекта не рекомендуется чрезмерно увеличивать разовые и суточную дозы препарата, а лучше заменить его или сочетать с бигуанидами, которые потенцируют сахароснижающий эффект препаратов сульфонилмочевины. Если и их сочетание окажется недостаточно эффективным, следует к применяемой комбинации пероральных препаратов добавить инсулин в дозе, достаточной для достижения компенсации, обычно 16-20 ЕД в сутки.

Учитывая, что продолжительность действия препаратов I поколения (кроме хлорпропамида) составляет 10-12 ч, их назначают обычно 2 раза в сутки, утром и вечером, или даже 3 раза. Препараты сульфонилмочевины II поколения также назначают 1-3 раза в сутки в зависимости от величины суточной глюкозурии.

Возможные осложнения: диспептические расстройства, аллергические реакции, гипогликемия, реже лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, токсический гепатит.

Вторую группу пероральных сахароснижающих препаратов составляют бигуаниды, которые представлены фенэтилбигуанидом (фенформин), N,N- диметилбигуанидом (метформин) и L-бутилбигуанидом (буформин, глибутид, адебит, силубин).

Различие химического строения названных препаратов мало отражается на их фармакодинамическом эффекте, обусловливая лишь незначительное отличие в проявлении гипогликемизирующей активности каждого из них. Однако метформин не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде, тогда как фенформин только на 50 % экскретируется в неизмененном виде, а остальная часть метаболизируется в печени. Эти препараты не изменяют секрецию инсулина и не дают эффекта в его отсутствие. Бигуаниды увеличивают в присутствии инсулина периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте, а также снижают повышенное содержание инсулина в сыворотке крови больных, страдающих ожирением и ИНЗД. Бигуаниды оказывают, по данным некоторых авторов, некоторое аноректическое действие. Длительное их применение положительно влияет на липидный обмен (снижение уровня холестерина, триглицеридов). Бигуаниды увеличивают количество ГЛЮТ-4, что проявляется в улучшении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Именно этим эффектом объясняется потенцирующее влияние инсулина. Местом действия бигуанидов, вероятно, является также митохондриальная мембрана. Угнетая глюконеогенез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина, т.е. веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза. Ввиду того что при действии бигуанидов количество увеличивающегося лактата превышает образование пирувата, это может являться основой для развития молочнокислого ацидоза (лактатацидоз). Наиболее часто лактатацидоз встречается при применении фенформина, поэтому последний с 1978 г. не используется в клинической практике. По этой же причине и в связи с низкой сахароснижающей активностью практически во всех странах мира не применяется буформин (адебит, силубин).

В России, как и во всех странах мира, из группы бигуанидов применяется только метформин (сиофор, глиформин, глюкофаж). Период полураспада метформина составляет 1,5-3 ч. Препарат выпускается в таблетках по 0,5 и 0,85 г (500 и 850 мг). Терапевтические дозы 1-2 г в сутки (максимум до 2,55 г в день).

В последние годы получены новые данные о механизме действия метформина. Считалось, что метформин уменьшает скорость абсорбции глюкозы из кишечника. Однако, как показали новые исследования, метформин повышает утилизацию глюкозы в кишечнике. J. Bailey и соавт. (1994) установили, что у экспериментальных животных при гипергликемических гиперинсулинемических состояниях метформин на 60% увеличивал утилизацию глюкозы в кишечнике, тогда как в поясничной области всего на 40%. Одновременно метформин усиливал образование лактата в кишечнике посредством повышения анаэробного обмена глюкозы. Интересно, что концентрация метформина в стенке кишечника почти в 100 раз превышает его уровень в плазме крови, а в слюнных железах, почках и печени – в 2 раза, тогда как в скелетных мышцах и мышце сердца содержание метформина соответствовало концентраций в плазме крови или было несколько выше. Поступающий при этом в повышенном количестве в печень лактат используется как глюконеогенный субстрат для образования глюкозы, что препятствует возможному развитию гипогликемии. Метформин также улучшает метаболизм инсулина в печени без количественного его поглощения и не влияет на скорость печеночного кровотока (A. Signore и соавт., 1995).

В одной из первых работ, посвященных изучению механизма действия метформина, D.Galuska и соавт. (1991) установили, что инсулинрезистентность скелетных мышц (in vitro исследования биоптатов мышц) у больных с ожирением или диабетом связана с уменьшением количества глюкозных транспортеров, а повышение утилизации глюкозы, наблюдаемое под воздействием метформина, связано с увеличением количества глюкозных транспортеров в клетках-мишенях. Клеточные механизмы действия метформина на повышение утилизации глюкозы опосредуются через его влияние на транслокацию глюкозных транспортеров из внутриклеточного пула на плазматическую мембрану клетки, что и сопровождается стимуляцией поглощения глюкозы мышцами при отсутствии влияния на транспорт аминокислот (H. Hundal и соавт., 1992). При ИНЗД выявляется снижение количества как глюкозных транспортеров 2-го типа (ГЛЮТ-2) в b-клетках, что влияет на процессы секреции инсулина (J. Milburn и соавт. 1993), так и глюкозных транспортеров 4-го типа (ГЛЮТ-4) в мышцах и жировой ткани. Метформин, улучшая течение диабета у экспериментальных животных, не нормализует при этом сниженное количество ГЛЮТ-4 в скелетных мышцах (A. Handberg и соавт., 1993). Однако в жировой ткани под влиянием метформина восстанавливается количество ГЛЮТ-4, что сопровождается усилением утилизации глюкозы (I. Kozka и J. Holman, 1993). Кроме того, как показали A.Hamaann и соавт. (1993), метформин способствует синтезу транспортера глюкозы 1-го типа (ГЛЮТ-1).

Таким образом, доказано, что сахароснижающее действие метформина связано с его специфическим влиянием на синтез и пул глюкозных транспортеров в клетке. Количество глюкозных транспортеров увеличивается под воздействием метформина в плазматической мембране как адипоцитов, так и моноцитов. Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинрезистентности у больных ИНЗД под влиянием метформина. Повышение чувствительности к инсулину при этом не сопровождается увеличением его секреции поджелудочной железой. У больных при лечении метформином наблюдается снижение веса в противоположность тому, что может иметь место при передозировке сульфонилмочевинных препаратов и инсулина. Кроме того, метформин способствует снижению липидов в сыворотке крови, что положительно сказывается на течении макроангиопатии.

Что касается возможности развития лактатацидоза при приеме бигуанидов, то установлено, что последний имеет место при назначении фенформина, применение которого было запрещено в США в 1975 г., а затем и в других странах. Далее за метформином по влиянию на избыточное образование лактата и возможности развития лактатацидоза следует буформин (силубин, адебит, глибутид), который, кстати, обладает самой низкой сахароснижающей активностью из всех бигуанидов. Метформин имеет преимущества, исходя из механизма его действия, перед другими бигуанидами. Вот почему в 1995 г. в США (по решению Food and Drug Administration) спустя 20 лет после запрещения использования бигуанидов разрешено клиническое применение только метформина (M. Stumvoli и соавт., 1995). Метформин (сиофор) в сочетании с приемом сульфонилмочевинных препаратов позволяет компенсировать углеводный обмен, что является основным условием профилактики поздних (сосудистых) осложнений диабета.

Показания и противопоказания к лечению бигуанидами. Лечение бигуанидами (метформин) дает хороший результат у лиц, страдающих ИНЗД, при избыточной массе тела. Эти препараты применяются одни или в сочетании с препаратами сульфонилмочевины и инсулинотерапией. Бигуаниды показаны также больным, у которых успешно продолжающееся до этого лечение препаратами сульфонилмочевины перестало давать терапевтический эффект, а также в случае инсулинрезистентности (в сочетании с инсулином).

Противопоказаниями к применению бигуанидов являются инсулинзависимый диабет, кетоацидоз, почечная недостаточность (с повышением уровня креатинина в плазме крови до 113 мкмоль/л и выше), нарушение функции печени, склонность к злоупотреблению алкоголем, сердечная недостаточность, коллапс, заболевания легких, сопровождающиеся дыхательной недостаточностью, поражения периферических сосудов (гангрена), а также преклонный возраст.

Как и препараты сульфонилмочевины, бигуаниды подлежат отмене при беременности и лактации, в случае присоединения инфекционных заболеваний, предстоящих оперативных вмешательств.

Побочные явления в результате лечения бигуанидами развиваются значительно реже, чем при других методах терапии диабета. Наблюдающиеся иногда слабовыраженные диспептические явления, неприятные ощущения в эпигастральной области, металлический вкус во рту проходят при снижении разовых доз препаратов; в некоторых случаях рекомендуется принимать их после еды, запивая достаточным количеством воды.

Следует помнить о возможности развития в связи с приемом бигуанидов тяжелого лактатемического ацидоза, требующего немедленного и интенсивного лечения. Чаще всего молочнокислый ацидоз развивается при больших дозах бигуанидов, применяющихся не столько для лечения диабета, сколько для подавления аппетита и снижения массы тела, особенно когда такое лечение сочетается с неоправданно низким употреблением углеводов. Риск развития молочнокислого ацидоза увеличивается у больных с почечной или печеночной недостаточностью, а также при наличии условий для развития гипоксии (сердечно-сосудистые заболевания и заболевания легких), поэтому перечисленные сопутствующие заболевания являются абсолютным противопоказанием к применению бигуанидов.

Ингибиторы a-глюкозидаз. Это третья группа пероральных сахароснижающих препаратов, которые широко применяются для лечения диабета в последние 8-10 лет с целью снижения всасывания из кишечника углеводов и основное действие которых связано с угнетением активности ферментов, участвующих в переваривании углеводов. Известно, что углеводы пищи, более 60% которых представлены крахмалом, в желудочно-кишечном тракте сначала гидрализуются специфическими ферментами (гликозидазами: b-глюкуронидаза, b-глюкозаминидаза, a-глюкозидаза и др.) и затем распадаются до моносахаридов. Последние абсорбируются через слизистую оболочку кишечника и поступают в центральное кровообращение. В последнее время показано, что помимо основного действия- ингибирования глюкозидаз глюкобай улучшает периферическое использование глюкозы посредством увеличения экспрессии гена ГЛЮТ-4. Нами (М.И. Балаболкин и др., 1994) проводилась сравнительная оценка действия глюкобая (акарбоза, фирмы “Байер”) и плацебо двойным слепым методом у 120 больных ИЗД и 180 больных ИНЗД. Препарат или плацебо назначали по 50 мг/сут, затем увеличивали прием до 2 раз в сутки в первые две недели, а затем по 100 мг 3 раза в день.

Глюкобай снижает абсорбцию большинства углеводов, таких, как крахмал, декстрины, мальтоза и сахароза. Глюкобай является аналогом олигосахаридом, который имеет высокую аффинность (более чем в 1000 раз) к дисахаридам кишечника. Это конкурентное угнетение a-глюкозидаз снижает постпрандиальное повышение глюкозы в крови. При приеме препарата отмечалось статистически недостоверное снижение гликемии натощак. Однако снижение гликозилированного HbA1 (с 10,12±0,2 до 7,95±0,16%) и постпрандиальной гликемии было статистически достоверным. Масса тела у больных, получавших глюкобай, уменьшилась на 2,8 кг (на плацебо-2,0 кг). У больных ИНЗД под влиянием проводимого лечения содержание в сыворотке крови триглицеридов уменьшилось на 13,3%, холестерина – на 9,8% (в группе плацебо – на 7,9 и 5,3% соответственно; разница статистически недостоверна). У больных ИЗД перечисленные показатели (гликемия натощак и постпрандиальная, уровень HbA1, небольшое снижение дозы инсулина) под влиянием приема глюкобая улучшились, но эти изменения были статистически недостоверны. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что глюкобай (псевдотетрасахарид, ингибитор a-глюкозидаз) высокоэффективен при лечении больных ИНЗД, снижая одновременно как показатели углеводного обмена, так и уровень липидов в крови. Препарат хорошо переносится больными и может применяться для лечения больных сахарным диабетом II типа в том случае, когда не удается достичь компенсации углеводного обмена только с помощью диеты и адекватной физической нагрузки.

Обычные дозы глюкобая составляют от 50 мг в день при постепенном повышении дозы до 50 мг 3 раза в день, а затем до 100 мг 3 раза в день. В этом случае удается избежать таких нежелательных явлений, как дискомфорт желудочно-кишечного тракта, метеоризм, жидкий стул. Препарат необходимо принимать с первым глотком пищи (т.е. во время еды). При монотерапии глюкобаем отсутствует гипогликемия. Если глюкобай применяется в сочетании с препаратами сульфонилмочевины или инсулином, риск гипогликемии выше, чем только при приеме указанных препаратов. При наличии гипогликемии в этих случаях (комбинированная терапия с инсулином или препаратами сульфонилмочевины) для ликвидации последней необходимо рекомендовать прием глюкозы, а не сахара, как во всех других случаях. Это связано с тем, что принятая сахароза при ингибированных под влиянием глюкобая a-глюкозидазах не может быть гидрализована в кишечнике до глюкозы.

Потенциаторы (или сенситизаторы) действия инсулина повышают чувствительность периферических тканей к инсулину. К препаратам этой группы относятся глитазоны или тиазолидинедионы (циглитазон, дарглитазон, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон). Один из препаратов этой группы – троглитазон улучшает действие инсулина в печени, жировой и мышечной тканях, снижает гипергликемию и инсулинемию у больных ИНЗД, а также улучшает толерантность к глюкозе и гиперинсулинемию у больных с ожирением. В настоящее время проводятся клинические исследования по изучению эффективности и безопасности применения препарата.

Современный алгоритм лечения сахарного диабета II типа включает: диетототерапию, изменение образа жизни (регулярная физическая нагрузка, отказ от курения, обучение больного), а при отсутствии эффекта дополнительное применение глюкобая (акарбозы). При ожирении могут быть рекомендованы аноректики. В случае недостаточного эффекта от приема глюкобая при избыточной массе тела (идеальная масса тела 30 кг/м2 и более) проводят комбинированное лечение с метформином (сиофором) или с препаратами сульфонилмочевины (при идеальной массе тела до 30 кг/м2). Возможна комбинация метформина с сульфомочевинными препаратами (в случае избыточной массы). Указанные препараты можно использовать в качестве монотерапии или в их комбинации.

При неудовлетворительном эффекте от проводимого лечения в дальнейшем показана инсулинотерапия. Критериями для назначения инсулинотерапии при сахарном диабете II типа являются: отсутствие компенсации сахарного диабета при использовании диетотерапии в сочетании с ингибиторами глюкозидаз (глюкобай), бигуанидами или препаратами сульфонилмочевины и так называемая вторичная инсулинрезистеннтность к пероральным препаратам.

По данным различных авторов, вторичная резистентность к препаратам сульфонилмочевины встречается у 5-20 % больных, страдающих сахарным диабетом, и связана со снижением остаточной секреции инсулина. C. Efendic (1989) установил, что вторичная резистентность к пероральным препаратам через 1 год от начала заболевания выявляется у 4,1% больных, а через 3 года – у 11,4%.

Изучение патогенеза вторичной резистентности к пероральным препаратам позволило установить ее механизмы. Так, среди больных со вторичной резистентностью к пероральным сахароснижающим препаратам выявлялась группа больных, имеющих определенные характерные особенности. Эту группу составляют больные в возрасте 25-35 лет, у которых сахарный диабет после манифестации протекал по инсулиннезависимому типу, т.е. в начале болезни для компенсации углеводного обмена было достаточно соблюдения диеты, в дальнейшем по мере прогрессирования процесса были необходимы пероральные антидиабетические препараты, а затем развивалась вторичная резистентность к ним. У таких больных уже при манифестации диабета определялись различные антитела (ICA, антитела к глютаматдекарбоксилазе и др.) к антигенам островка поджелудочной железы. Это медленно прогрессирующий подтип сахарного диабета I типа, который по предложению T. Tuomi и соавт. (1993) принято называть LADA-подтипом (Latent autoimmune diabetes of adults). Таких больных необходимо переводить на инсулинотерапию.

У большинства больных вторичная резистентность к сахароснижающим пероральным препаратам протекает со сниженной остаточной секрецией инсулина и С- пептида, тогда как антитела к клеточным антигенам островков поджелудочной железы отсутствуют. Исходя из особенностей клинического течения болезни, этих больных можно разделить на 2 группы:

1) больные диабетом II типа с временной инсулинопотребностью;

2) больные с постоянной потребностью в инсулине или даже с инсулинозависимостью (LADA-подтип).

Первую группу составляют больные с диабетом длительностью 10 лет и более и имеющие избыточную массу тела. Для компенсации углеводного обмена рекомендуются в этих случаях две лечебные тактики. Первая – полный перевод больных на инсулинотерапию в течение непродолжительного времени (2,5-4 месяца). Этого бывает достаточно для снятия глюкозотоксичности и восстановления чувствительности b-клеток к препаратам сульфонилмочевины и восстановления резервных возможностей островков поджелудочной железы. Обязательным условием для снятия глюкозотоксичности является достижение полной компенсации сахарного диабета в период проведения инсулинотерапии. В дальнейшем больных вновь переводят на пероральную терапию с хорошими или удовлетворительными результатами компенсации.

Вторая тактика заключается в проведении комбинированной терапии инсулином и пероральными сахароснижающими препаратами. Нами для лечения больных сахарным диабетом II типа со вторичной резистентностью к пероральным препаратам обе тактики лечения применяются в течение 10-12 лет. Мы использовали комбинированную терапию инсулином в суточной дозе, как правило, не более 30 ЕД в сутки (обычно инсулин средней продолжительности действия лента, монотард, протофан и др.). Более целесообразно инсулин назначать на ночь, т.е. в 22 или 23 ч. Начало действия такого препарата инсулина приходится на утренние часы или на период, когда имеет место избыточное образование глюкозы печенью. Результатом этого является значительное снижение гликемии натощак. В некоторых случаях необходимо двукратное введение указанных препаратов инсулина (утром и в 22-23 ч). В течение дня для поддержания сахароснижающего эффекта рекомендуется прием сульфонилмочевинных препаратов (глибенкламид-манинил, даонил и др. в дозе 10-15 мг в сутки или гликлазид – диабетон, диамикрон в дозе 60-180 мг в сутки). Инсулинотерапию рекомендуется начинать с 10-12 ЕД и увеличивать по 2-4 ЕД через каждые 3-4 дня до тех пор, пока гликемия натощак не снизится до 5-6,8 ммоль/л. Определение гликемии в течение дня необходимо хотя бы 1 раз в неделю в период подбора доз сахароснижающих препаратов (инсулина и пероральных препаратов). Следует также помимо определения гликемии натощак иметь данные о содержании глюкозы в крови перед обедом и ужином и через 1 ч после приема пищи.

В тех случаях, когда больным требуется инсулинотерапия, последнюю можно проводить путем многократных инъекций или более часто в режиме двукратных инъекций. В последнем случае хорошие результаты получены нами при использовании препаратов инсулина комбинированного действия. Этим требованиям отвечают препараты инсулина фирмы “Ново-Нордиск”: микстард 10 (соотношение инсулина короткого действия к инсулину средней продолжительности действия 10:90), микстард 20 (соотношение соответственно 20:80) и микстард 30 (соотношение соответственно 30:70); препараты фирмы “Эли Лилли”: профиль №1 (соотношение инсулина короткого действия к инсулину средней продолжительности 10:90), профиль №2 (соотношение соответственно 20:80), профиль №3 (соотношение соответственно 30:70); препараты фирмы “Берлин-Хеми” – профиль №1, №2 и №3 (соотношение идентичное как и в профилях фирмы “Эли Лилли); препараты фирмы “Хехст”: инсуман -Н-15 (инсулин короткого действия 15% и инсулина средней продолжительности 85%), инсуман депо-Н (инсулин короткого действия 25% и инсулин средней продолжительности-75%). Указанные препараты инсулина комбинированного действия вводят перед завтраком и ужином.

Помимо этого, режим 2-кратного введения может быть использован при применении препаратов инсулина короткого и средней продолжительности действия. При этом перед завтраком необходимо применять инсулин короткого и средней продолжительности действия, перед ужином – препарат инсулина короткого действия и перед сном (в 22 или 23 часа) – инсулин средней продолжительности действия. Соотношение препарата инсулина короткого действия к инсулину средней продолжительности действия утром 1:3 (25 % и 75%), а вечером 1:2 или даже 1:1. Режим многократных инъекций инсулина, который необходим для контроля сахарного диабета I типа, применялся и для лечения больных сахарным диабетом II типа. В этих случаях в качестве инсулина базального действия можно использовать как инсулины средней продолжительности действия, так и препараты инсулина длительного действия (ультралента, ультратард). Однако преимущества режима многократных инъекций перед режимом 2-кратного введения инсулина практически нет.

Что касается дозы инсулина, то для компенсации диабета II типа требуется суточная доза из расчета 0,6-0,8 ЕД/кг массы тела. В некоторых случаях дозу препарата приходится увеличивать до 0,9-1,0 ЕД/кг и даже больше. Это объясняется инсулинорезистентностью, столь характерной для сахарного диабета II типа. При достижении компенсации диабета в таких случаях потребность в инсулине уменьшается и соответственно снижаются дозы инсулина, необходимого для поддержания компенсации диабета.

В последнее время в нашей практике имелись случаи значительной инсулинорезистентности, при которой компенсацию диабета невозможно было получить как при инсулинотерапии в суточной дозе, превышающей 1 ЕД/кг, так и при комбинированной терапии (инсулин + сульфонилмочевинные препараты или инсулин + бигуаниды). Удовлетворительной компенсации диабета со снижением массы тела удалось достичь лишь комбинацией инсулинотерапии с глюкобаем (акарбозой). В этой связи целесообразно шире использовать ингибиторы глюкозидаз (глюкобай, акарбозу) в лечении сахарного диабета II типа вообще и при значительной инсулинорезистентности в сочетании с инсулинотерапией в частности.

Лечение диабетической микроангиопатии. Поскольку основным фактором, участвующим в развитии ангиопатии при диабете, является гипергликемия, становится понятным, какое значение имеет правильное лечение диабета, а именно обеспечение компенсации нарушений углеводного обмена – нормогликемии и аглюкозурии. Рекомендуется диета с ограничением жиров и насыщения белками. Наряду с этим целесообразно назначение мискклерона, препаратов никотиновой кислоты, компламина, анаболических стероидов, а также лекарственных веществ, обладающих протеолитическими свойствами (лидаза, ронидаза), влияющих на проницаемость сосудистой стенки (докмиум, продектин, стугерон и др.) или внутрисосудистое свертывание (гепарин, ацетилсациловая кислота, курантил, диамикророн).

Нами (совместно с Е.И.Соколовым и др.) изучалось влияние одновременного приема курантила, фетина и глютаминовой кислоты на показатели гемостаза у больных сахарным диабетом и получен хороший эффект, который после месячного курса приема указанных препаратов (каждого препарата по 1 таблетке 3 раза в день) сохранялся в течение до 2 месяцев.

Для снижения уровня липидов в сыворотке крови рекомендуется применение ингибиторов холестерина (3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзим А-редуктазы) – ловастатин, мевакор и другие аналоги, а также автономный электростимулятор желудочно-кишечного тракта и слизистых оболочек – “электронный нормализатор”.

Показано применение антиоксидантов (a-токоферол, селен и др.) и ингибиторов поли(АДФ-рибозо)синтазы, к которым относится никотинамид. Нормализуя липидный состав и удаляя избыточное количество свободных радикалов мембран клеток, включая b-клетки, они улучшают функциональную активность различных органов и систем.

Трентал (пентоксифилин) в дозах 1000-1200 мг/сут перорально оказывает благоприятное влияние на микроциркуляцию и течение микроангиопатии, включая ретинопатию. Улучшают течение микроангиопатии и другие препараты: доксиум (добезилат кальция), дицинон, тиклопидин и др.

В последние годы хороший эффект на течение микроангиопатии (нефропатии, ретинопатии) отмечен при применении сулодексида- низкомолекулярного гепарина из группы гликозаминогликанов. Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента рекомендуется применять уже на самых ранних стадиях диабетической нефропатии. Препараты этой группы (капотен, эналаприл или ренитек, рамиприл или тритаце, периндоприл или престариум устраняют не только центральную гипертензию, но и внутриклубочковую гипертензию, блокируя образование ангиотензина II, обеспечивая расширение выносящей артериолы клубочка и снижение гидростатического давления внутри капилляров клубочка. Для лечения диабетической ретинопатии в пролиферативной стадии широко используется лазерная коагуляция.

Интенсивно проводятся исследования по созданию имплантируемой искусственной поджелудочной железы. Однако трудности создания такого аппарата связаны не только с разработкой миникомпьютера, но и с созданием сенсора, способного в течение длительного времени регистрировать без искажений концентрацию глюкозы в межклеточной жидкости, т.е. в месте имплантации сенсора.

В настоящее время разработана и применяется аппаратура открытого типа, отличающаяся от закрытого типа – биостатора. Если в биостаторе инфузия инсулина осуществляется в соответствии со значениями уровня гликемии, определяемыми каждые 30-40 с, то в аппаратуре открытого типа (носимые дозаторы) режим инфузий инсулина устанавливается в клинических условиях врачом и в дальнейшем после обучения изменяется самим больным в зависимости от времени приема пищи. Применение больными аппаратуры открытого типа в течение 2-3 лет показало, что при этом легче достигается компенсанция диабета, особенно при лабильным его течении, и удается избежать в течение суток значительных перепадов уровня глюкозы в крови, что способствует стабилизации, а в некоторых случаях даже обратному развитию микроангиопатии (ретиопатия, нефропатия). В аппаратуре открытого типа применяется только простой (или короткого действия) инсулин. Изменяя ритм его инфузии, можно достичь увеличения инсулинемии именно в тот период, когда наблюдается максимальная абсорбция глюкозы из желудочного-кишечного тракта после приема пищи.

Проводятся исследования по получению перорального инсулина, комплексированного на липосомах. Однако эти исследования еще далеки от возможности применения этих препаратов в клинической практике.

В России и за рубежом проводятся трасплантации b-клеток островков поджелудочной железы больным ИЗД. Более или менее удовлетворительные результаты получены при трансплантации этих клеток в печень, при введении суспензии культуры b-клеток в воротную (портальную) вену. Подобная процедура позволяет значительно снизить (на 30%) дозу экзогенного инсулина. Однако положительный эффект от трансплантации b-клеток кратковременен (3-4 мес.).

Несмотря на сравнительную простоту метода пересадки b-клеток или островков (аллотрансплантация или ксенотрансплантация), функционирование пересаженных b-клеток непродолжительно, в связи с чем приходится проводить неоднократные повторные операции, но ни в одном случае не удалось добиться такого улучшения углеводного обмена, которое не требовало бы инъекций экзогенного инсулина (дозу инсулина можно было лишь снизить). Каждая трансплантация островковых клеток (чужеродных белков) – это своего рода дополнительная иммунизация, стимулирующая иммунные и аутоиммунные механизмы ИЗД. Поэтому при решении вопроса о возможной пересадке островков или b-клеток необходима идентификация антигенов гистосовместимости у будущих доноров и реципиентов.

Важным является подбор донорских клеток, идентичных по генам системы HLA клеткам реципиента. Кроме того, необходим минимум количества трансплантируемых клеток (не менее 340-360 тыс), а также применение иммуносупрессивных препаратов.

Частичная или полная пересадка поджелудочной железы часто проводится одновременно с пересадкой почек. В этой области достигнуты значительные успехи, но серьезной проблемой остается проблема отторжения пересаженных органов и окончательное ее решение связано с дальнейшими успехами трансплантации органов и тканей. Обнадеживающим в этом плане является генная терапия, возможность применения которой доказана прогрессом генномолекулярных технологий.

КОМАТОЗНЫЕ СОСТОЯНИЯ ПРИ ДИАБЕТЕ

Диабетическая кетоацидотическая кома. Грозное осложнение сахарного диабета, являющееся следствием абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности и резкого снижения утилизации глюкозы тканями организма. Чаще всего она развивается у больных ИЗД, характеризующимся, как правило, тяжелым лабильным течением.

Прежде чем перейти к рассмотрению патогенеза собственно диабетического кетоацидоза, необходимо подчеркнуть, что он не возникает спонтанно, а вызывается каким-либо провоцирующим фактором. К этим факторам относятся:

а) недостаточное введение инсулина больному ИЗД (неправильный расчет дозы или неравномерное ее распределение в течение суток);

б) смена препарата инсулина без предварительного определения чувствительности больного к новому препарату;

в) нарушение техники введения инсулина (использование некачественного шприца или многократные инъекции в одно и то же место);

г) временное прекращение инсулинотерапии по каким-либо причинам;

д) увеличение потребности в инсулине в связи с беременностью, интеркуррентным инфекционным или другим заболеванием, отравлением, хирургическим вмешательством или травмой, длительным и неконтролируемым назначением кортикостероидов, диуретиков и даже нервным или физическим перенапряжением.

Эти стрессовые экзогенные факторы чаще всего вызывают коматозное состояние больных с нераспознанным своевременно диабетом.

Ведущими факторами развития диабета являются недостаток инсулина (относительная или абсолютная инсулиновая недостаточность) и гиперсекреция глюкагона. При этом первичным, т.е. пусковым фактором, как правило, является инсулиновая недостаточность. В отсутствие инсулина блокируется проникновение глюкозы в мышцы и жировую ткань. Внутриклеточное снижение глюкозы “включает” механизмы (гликогенолиз, глюконеогенез, липолиз, протеолиз), которые осуществляют компенсаторное увеличение уровня глюкозы у здорового человека до нормогликемии, а у страдающих диабетом – до неконтролируемой гипергликемии.

Процессы, посредством которых увеличивается концентрация глюкозы в крови, регулируются контринсулярными гормонами (глюкагон, катехоламины, АКТГ, глюкокортикоиды, СТГ, тироидные гормоны). Содержание глюкагона в сыворотке крови при диабетическом кетоацидозе повышено и наблюдается тесная корреляция между повышением в крови уровня глюкагона и увеличением концентрации глюкозы и кетокислот. Контринсулиновые гормоны, в особенности глюкагон, повышают глюконеогенез, гликогенолиз, липолиз и продукцию в печени кетоновых тел.

Скорость глюконеогенеза определяется двумя моментами: а) количеством субстратов, необходимых для образования глюкозы; б) активностью ферментов, осуществляющих процессы образования глюкозы из неуглеводов. Наблюдаемое при диабетическом кетоацидозе повышение секреции контринсулиновых гормонов ведет к усиленной мобилизации неогликогенных субстратов (аминокислоты, глицерин, лактат, пируват). Одновременно происходит увеличение активности ферментов глюконеогенеза, особенно контролирующих процесс образования глюкозы из пирувата (пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, фруктоза-1, 6-дифосфатаза и глюкозофосфаза). В результате глюконеогенеза и гликогенолиза при диабетическом кетоацидозе резко возрастает выделение печенью глюкозы, достигая 1000 г в день, что в 3 раза превышает количество глюкозы, выделяемой печенью при голодании.

Повышенная продукция глюкозы печенью, с одной стороны, и снижение периферической утилизации глюкозы (в связи с недостатком инсулина) – с другой, приводит к развитию высокой гипергликемии. Однако глюкоза без инсулина не проникает через клеточные мембраны, поэтому при декомпенсации диабета наблюдается энергетическое голодание клеток (“голод среди изобилия”), а это в свою очередь вызывает включение резервных механизмов энергообеспечения. Основным таким механизмом является липолиз, настолько усиливающийся при диабетическом кетоацидозе, что концентрация триглицеридов, фосфолипидов, холестерина и НЭЖК нередко увеличивается на 50%. Массивное поступление липидов в печень сопровождается ее жировой инфильтрацией и увеличением размеров. Жирные кислоты являются источником энергии преимущественно для мышц, а кетоновые тела – для мозга. Липолиз и протеолиз стимулируются глюкокортикоидами, катехоламинами, СТГ и глюкагоном.

Жирные кислоты метаболизируются в печени до ацетил-КоА, который полностью окисляется до СО2 и Н2О к цикле Кребса или используется для синтеза жирных кислот в процессах липогенеза. При нормальных условиях только небольшая его часть превращается в ацетоацетил-КоА, ацетоуксусную кислоту и в b-гидроксимасляную кислоту. Ацетоуксусная кислота в свою очередь превращается в ацетон. При диабете и ососбенно при кетоацидотической коме усиленный распад жиров и повышение их поступления в печень приводят к образованию избытка ацетил-КоА и усиленному кетогенезу.

Гиперлипидемия – не единственный фактор повышения кетогенной активности печени. Другим источником кетогенных субстратов является глюконеогенез, которому предшествует усиленный распад белка, обусловленный гормональным дисбалансом (не только недостаток инсулина, но и гиперсекреция АКТГ и глюкокортикоидов). При этом развивается и аминокислотный дисбаланс, так как в плазме крови повышается концентрация кетогенных аминокислот (лейцин, изолейцин, валин) при относительном снижении уровня глюкогенных аминокислот (глицин, серин, аланин, глутамин). Наступающая при декомпенсации диабета активация обмена веществ (преимущественно катаболических процессов) тоже способствует кетогенезу, так как сопровождается повышенным образованием ацетил-КоА, являющегося ключевым субстратом углеводного, белкового и жирового обмена. Избыток ацетил-КоА тормозит цитратный цикл и усиленно метаболизирует в ацетоуксусную кислоту. Усиление кетогенеза в какой-то мере связано также с тем, что при декомпенсации диабета происходит истощение гликогеновых запасов печени (активация гликогенолиза), в то время как между содержанием гликогена в печени и ее кетогенной активностью существует реципрокная взаимосвязь.

Таким образом, массивное поступление в печень кетогенных субстратов (липидов и аминокислот) и другие перечисленные факторы способствуют нарастанию кетогенеза при декомпенсации диабета. В связи с дефицитом инсулина метаболизм кетогенных субстратов, который в норме протекает с минимальным образованием кетоновых тел, как бы переключается на менее энергоемкий путь усиленного кетогенеза. Цикл Кребса и процесс ресинтеза жирных кислот не в состоянии поглотить избыточно образующийся ацетил-КоА, тем более что цитратный цикл, как уже отмечалось, тормозится этим избытком. В норме цитрат образуется путем конденсации оксалоацетата и ацетил-КоА с участием фермента цитратсинтетазы, активность который при декомпенсации диабета снижена, в частности, из-за ингибирующего влияния АТФ, в избытке образующегося при окислении жирных кислот. Уменьшено и образование оксалоацетата, так как в результате усиленного окисления НЭЖК и повышенного глюконеогенеза нарастает соотношение NADH/NAD. Это ведет к недостаточному образованию цитрата и накоплению ацетил-КоА. Далее ацетил-КоА превращается в ацетоуксусную кислоту, а из нее образуется b-гидроксимасляная кислота и ацетон. Эти три соединения и называются кетоновыми телами.

Концентрация кетоновых тел в крови здоровых людей не превышает 100 мкмоль/л, а в моче обнаруживаются только следы кетоновых тел. При декомпенсации диабета в результате перечисленных нарушений в печени образуется огромное количество кетоновых тел (до 1000 ммоль в сутки), что намного превышает возможности их утилизации и выведения мышцами и почками. Накопление кетоновых тел в крови приводит к кетозу, а затем к кетоацидозу.

У больных диабетом в процессе развития кетоацидоза отмечается снижение в крови концентрации иммунореактивного инсулина и С-пептида. Предполагают, что это вызвано усиленным связыванием инсулина рецепторами клеточных мембран (так как связывание потенцируется b-гидроксибутиратом), а также наблюдаемым при кетоацидозе снижением секреторной реакции b-клеток на стимуляцию. Таким образом, ведущий патогенетический фактор диабетического кетоацидоза – относительная или абсолютная инсулиновая недостаточность – в процессе декомпенсации диабета и развития кетоацидоза нарастает.

Уже в ранней стадии диабетического кетоза возникают расстройства функции желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота, рвота), что способствует его усугублению. С одной стороны, анорексия и рвота утяжеляют нарушения водно-электролитного обмена, а с другой – вызывают так называемый голодовой кетоз. Патогенез его связан, во-первых, со стрессовым увеличением секреции катехоламинов и глюкокортикоидов и стимуляцией липолиза, а во-вторых, с дальнейшим нарастанием энергетического голодания клеток, тоже приводящего компенсаторно к липолизу. Прогрессирующее накопление в крови кетоновых кислот вызывает истощение ее щелочных резервов, в результате чего происходит снижение рН крови и развивается метаболический ацидоз, т.е. кетоацидоз.

Параллельно кетоацидозу при декомпенсации диабета развивается другой очень неблагоприятный патологический процесс – нарушение водно-электролитного обмена. Пусковым моментом водно-электролитных нарушений является гипергликемия, сопровождающаяся повышением осмотического давления в сосудистом русле. Для сохранения изоосмолярности сред начинается компенсаторное перемещение жидкости из клеток и внеклеточного пространства в сосудистое русло. Одновременно, в связи с тем что гипергликемия превысила почечный порог, развивается глюкозурия и как следствие ее – полиурия, так как высокое осмотическое давление первичной мочи препятствует обратному всасыванию воды в почечных канальцах. Этот так называемый осмотический диурез ведет к массивной потере не только воды, но и электролитов, прежде всего ионов Na+, K+, CI+, HCO3.

Восстановление изоосмолярности между тремя пространствами происходит не за счет снижения гиперосмолярности в сосудистом русле, а за счет клеточной дегидратации и повышения внутриклеточного осмотического давления. В результате развиваются тяжелая клеточная дегидратация и дефицит внутриклеточных ионов (прежде всего К+), затем возникают общая дегидратация, гиповолемия с последующим снижением тканевой и почечной перфузии. Ухудшение тканевой перфузии еще больше затрудняет нарушение периферического действия инсулина и “подстегивает” кетогенез. Снижение почечной перфузии, кроме дальнейшего роста азотемии, обусловленной повышенным распадом белков, влечет за собой уменьшение связывания и выделения ионов Н+, а также снижение синтеза бикарбоната почками, что резко утяжеляет ацидоз и нарушения водно-электролитного обмена. При этом постоянно нарушается обмен фосфора, кальция, магния и других макро- и микроэлементов, т.е. развивается их дефицит. С клинической точки зрения наибольшее значение имеет недостаток фосфора в связи с его важной ролью в синтезе макроэнергетических связей, а также и кальция, участвующего в осуществлении глюкозотропного действия инсулина. Можно сказать, что механизм потери клетками всех этих ионов существенно не отличается от рассмотренного выше механизма потери ионов Na+ и K+.

Нарушения водно-электролитного обмена при тяжелом диабетическом кетоацидозе развиваются достаточно быстро. Когда кома достигает развернутой стадии (спустя 1-2 сут), дефицит жидкости составляет от 4 до 8 л, калия – 300-1000 ммоль, натрия – 400-500 ммоль, хлоридов – 350 ммоль, кальция и фосфора – 50-100 ммоль, магния – 25-50 ммоль. Дефицит оснований достигает 300-500 ммоль.

Таким образом, в патогенезе диабетического кетоацидоза ведущими факторами являются недостаток инсулина и гиперсекреция глюкагона или других контринсулиновых гормонов. Вследствие сниженной утилизации углеводов и кетонемии развиваются: а) гипергликемия; б) гиперлипидемия; в) метаболический ацидоз; г) глюкозурия с осмотическим диурезом; д) клеточная дегидратация и потеря внутриклеточных ионов; е) общая дегидратация и потеря электролитов. Рвота, часто сопровождающая диабетический кетоацидоз, усиливает дегидратацию и электролитный дисбаланс. При диабете, особенно при диабетическом кетоацидозе, в крови увеличивается концентрация гликозилированного гемоглобина (HbA1с), который обладает большим сродством к кислороду. Наряду с этим при диабетической коме в эритроцитах уменьшается содержание 2,3-дифосфоглицерата, что ведет к ухудшению диссоциации оксигемоглобина и кислородному голоданию тканей.

Развивается диабетическая кома, как правило, медленно, в течение нескольких дней или недель. При острых инфекционных заболеваниях, инфаркте миокарда, различных тяжелых интоксикациях диабетический кетоацидоз может развиваться значительно быстрее, в течение нескольких часов.

С клинической точки зрения можно выделить три последовательно развивающиеся и сменяющие друг друга (при отсутствии лечения) стадии диабетического кетоацидоза:

1) стадия умеренного кетоацидоза;

2) стадия прекомы, или декомпенсированного кетоацидоза;

3) стадия комы.

В стадии умеренного кетоацидоза больного беспокоят общая слабость, повышенная утомляемость, вялость, сонливость, шум в ушах, снижение аппетита, тошнота, неопределенные боли в животе, жажда и учащенный диурез. В выдыхаемом воздухе определяется запах ацетона. В моче при этом обнаруживают кетоновые тела и умеренную глюкозурию, а в крови – высокую гликемию (19,4 ммоль/л), кетонемию (5,2 ммоль/л) и некоторое снижение щелочного резерва (рН не ниже 7,3).

При декомпенсированном кетоацидозе или диабетической прекоме полностью исчезает аппетит, постоянная тошнота сопровождается рвотой, усиливаются общая слабость, безучастность к окружающему, ухудшается зрение, появляются одышка, неприятные ощущения или боли в области сердца и в животе, частые позывы на мочеиспускание, становится неукротимой жажда. Прекоматозное состояние может продолжаться от нескольких часов до нескольких дней. Сознание при этом сохранено, больной правильно ориентирован во времени и пространстве, однако на вопросы отвечает с опозданием, односложно, монотонно, невнятным голосом. Кожа сухая, шершавая, на ощупь холодная. Губы сухие, потрескавшиеся, покрыты запекшимися корками, иногда цианотичные. Язык малинового цвета, с сохраняющимися по краям отпечатками зубов, сухой, обложенный грязновато-коричневым налетом.

Если срочно не проводятся необходимые терапевтические мероприятия, больной становятся все более безучастным к окружающему, на вопросы отвечает со все большим запаздыванием или совсем не реагирует и постепенно погружается в глубокую кому. Наблюдается глубокое, шумное и резкое дыхание (типа Куссмауля) с резким запахом ацетона в выдыхаемом воздухе, выраженная артериальная гипотония (особенно диастолическая), частый, малого наполнения и напряжения (но, как правило, ритмичный) пульс, задержка мочи, несколько втянутый и ограниченно участвующий в акте дыхания живот. Ослабленные до этого сухожильные рефлексы постепенно полностью исчезают (на некоторое время сохраняются еще зрачковый и глотательный рефлексы). Температура тела чаще всего понижена; даже при тяжелых сопутствующих инфекционных заболеваниях она повышается незначительно.

В некоторых случаях диабетическая кома может протекать с преобладанием признаков нарушения функции желудочно-кишечного тракта (боли в области эпигастрия, напряжение мышц и другие симптомы острого живота – абдоминальная форма) или сердечно-сосудистой системы (коллаптоидная форма).

У лиц среднего и пожилого возраста кетоацидотическая кома чаще протекает с преобладанием явлений дегидратации и, как правило, для компенсации диабета в этих случаях необходима большая суточная доза инсулина (около 100 ЕД). Кожа у таких больных огрубевшая, шершавая, местами потрескавшаяся, пепельно-матовой окраски, взятая в складку не расправляется. Черты лица заостренные, глазные впадины глубокие, веки полузакрыты (мумификация лица). Больной даже при еще сохраняющемся сознании не в состоянии контактировать с окружающими из-за исключительной сухости слизистых оболочек полости рта, горла и языка и резко выраженной астении. Грудь впалая, межреберные простарнства глубокозапавшие и усиленно участвуют в акте дыхания, живот втянут.

Следует, однако, указать, что преобладание того или иного синдрома редко бывает превалирующим; кроме того, начавшись с одного синдрома (чаще всего с желудочно-кишечного), диабетический кетоацидоз нередко проявляется другим- обычно дегидратическим или коллаптоидным.

Данные лабораторных исследований при кетоацидотической коме: гипергликемия (19,4-33,3 ммоль/л); глюкозурия и ацетонурия (при резком нарушении функции почек глюкозурия может быть небольшой или отсутствует); пируватемия и лактацидемия до 2 и 10 ммоль/л соответственно (при норме соответственно 0,07-0,14 и 0,4-1,4 ммоль/л); липидемия свыше 6 г/л (600 мг%), холестеринемия свыше 10,3 ммоль/л; кетонемия до 17 ммоль/л (при норме до!, 72 ммоль/л); протеинемия около 90 г/л (отражает в основном степень сгущения крови); содержание остаточного азота и мочевины в крови обычно увеличивается незначительно, превышая 35,7 ммоль/л; гипонатриемия до 120 ммоль/л; щелочной резерв крови понижен и составляет 5-10 об. % СО2 (при норме до 75 об. % СО2); гипокалиемия; снижение рН крови.

Характерной особенностью диабетической комы, отличающей ее от многих других и прежде всего от гипогликемической комы, является постепенное развитие, обычно на протяжении нескольких суток. В ранней продромальной стадии такие симптомы, как головная боль, тошнота, апатия или, наоборот, повышенная психическая возбудимость, отражают нарушение функции ЦНС и обычно наряду с жаждой, полидипсией и полиурией свидетельствуют о развивающейся декомпенсации диабета. С углублением комы нарушения функции ЦНС постепенно прогрессируют.

Патогенез расстройств сознания и других психоневрологических симптомов диабетической комы до конца не ясен. Эти нарушения принято связывать со следующими факторами:

1) токсическим действием на мозг избытка кетоновых тел;

2) ацидозом ликвора спинномозговой жидкости (возможно, внутриклеточным ацидозм в ЦНС);

3) дегидратацией клеток мозга;

4) гиперосмолярностью внутриклеточного пространства в ЦНС;

5) гипоксией ЦНС вследствие снижения 2,3-дифосфоглицерофосфата;

6) снижением содержания g-аминомасляной кислоты в ЦНС.

Гиперосмолярная (некетонемическая) диабетическая кома. Встречается чаще у лиц, страдающих ИНЗД легкой или средней тяжести, получающих только диетотерапию или сахароснижающие пероральные препараты. Способствуют развитию гиперосмолярной комы различные инфекции (пневмония, пиелит, цистит и др.), острый панкреатит, ожоги, инфаркт миокарда, охлаждение, невозможность утолить жажду (у одиноких престарелых больных, прикованных к постели). Гиперосмолярная кома развивается более медленно (в течение 5-10, иногда 14 дней), чем кетоацидотическая кома, и характеризуется резкой дегидратацией, возникновением обратимых очаговых неврологических нарушений, нарастающим расстройством сознания.

Отсутствие кетоацидоза при гиперосмолярной коме связано с тем, что, с одной стороны, при данной патологии выявляется остаточная секреция инсулина, которая недостаточна для того, чтобы ликвидировать гипергликемию, но вполне достаточна, чтобы ингибировать липолиз, а с другой – чувствительность к инсулину периферических тканей отличается от таковой при кетоацидозе.

Высокая дегидратация, характерная для гиперосмолярной комы, также снижает кетогенез. Кроме того, гиперосмолярность угнетает как липолиз и высвобождение НЭЖК из жировой ткани, так и высвобождение инсулина из поджелудочной железы в ответ на гипергликемию. Содержание гормона роста и кортизола в сыворотке крови больных при гиперосмолярной коме значительно ниже, чем при диабетической коме.

Такие симптомы, как жажда, полидипсия и полиурия, присущи как кетоацидозу, так и гиперосмолярной коме, поскольку обусловлены одними и теми же патогенетическими механизмами – гипергликемией и осмотическим диурезом. Но их последствие, т.е. дегидратация, как уже отмечалось, при гиперосмолярной коме выражено значительно сильнее, поэтому и сердечно-сосудистые нарушения у этих больных более выражены. Отчасти большая тяжесть таких нарушений связана и с тем, что у пожилых больных до комы уже имелась сердечно-сосудистая недостаточность той или иной степени. По этой же причине, т.е. из-за предшествовавшего снижения функции почек, у больных с гиперосмолярной комой чаще и раньше развивается олигурия и азотемия. В сравнении с кетоацидозом при гиперосмолярной коме отмечается повышенная склонность к различным гемокоагуляционным нарушениям, особенно к таким, как диссеминированная внутрисосудистая коагуляция (ДВС-синдром), артериальные и венозные тромбозы.

Гиперосмолярный синдром может сопровождаться высокой лихорадкой, которая является следствием инфекции, ожога или обширных травм.

Диагноз гиперосмолярной комы основывается на сочетании коматозного состояния и резкой дегидратации организма, а также наличия признаков очагового поражения нервной системы (парезы и расстройства чувствительности, положительный симптом Бабинского и другие патологические рефлексы; нистагм). Содержание глюкозы в крови от 38,9 до 55 ммоль/л и выше. Кетоацидоз отсутствует, содержание бикарбонатов в сыворотке крови незначительно снижено (20 ммоль/л). Уровень натрия в сыворотке крови может колебаться от 100 до 280 ммоль/л. Осмолярность сыворотки выше 350 ммоль/л. Концетрация НЭЖК, гормона роста, кортизола незначительно превышает норму.

Лактатацидотическая кома. Встречается при диабете значительно реже, чем кетоацидоз и гиперосмолярная кома. При лактатацидозе содержание лактата (молочная кислота) поднимается выше 2 ммоль/л (норма 0,4-1,4 ммоль/л), а рН крови обычно ниже 7,3. В норме соотношение концентрации лактата и пирувата в сыворотке крови составляет около 10:1, при лактатацидозе эти взаимоотношения изменяются в сторону увеличения лактата. Лактатацидоз может сочетаться с кетоацидозом или гиперосмолярной комой. Иногда он развивается на фоне приема бигуанидов (фенформина и адебита) у больных с сердечной и почечной недостаточностью, заболеваниями печени, легких, а также при шоке, кровопотере, сепсисе.

Известно, что печень способна метаболизировать около 3400 ммоль молочной кислоты в сутки. Но при перечисленных выше состояниях, сопровождающихся значительной тканевой гипоксией, образование молочной кислоты превалирует над процессами ее утилизации. Развитию лактатацидоза способствует также парентеральное введение жидкостей, содержащих фруктозу, сорбит или ксилит.

Наряду с угнетением сознания (ступор или кома) ведущим симптомом лактатацидоза является сердечно-сосудистая недостаточность (частый пульс, артериальная гипотония и шок). Кожа бледная, иногда с цианотичным оттенком. Ацидоз вызывает нарушение возбудимости и сократимости миокарда, а также парез периферических сосудов, в результате чего развивается коллапс. Вследствие ацидоза у больных шумное дыхание Куссмауля.

Лактатацидоз необходимо дифференцировать от кетоацидоза, почечного ацидоза, интоксикации салицилатами, отравления метанолом или этиленгликолем. Определение уровня кетоновых тел, креатинина, остаточного азота, фосфатов в крови помогает правильной диагностике кетоацидоза и ацидоза, вызванного недостаточностью почек. При интоксикации вначале может быть дыхательный алкалоз, затем развивается ацидоз с увеличением концентрации лактата, пирувата и ацетоуксусной кислоты. Определение концентрации салицилатов в крови помогает правильной диагностике.

При лактатацидозе определяется снижение концентрации гидрокарбонатных ионов (НСО3) до 10 ммоль/л и ниже (в норме около 20 ммоль/л). Специфическим для лактатацидоза признаком является подъем уровня молочной кислоты выше 2 ммоль/л (в некоторых случаях до 8 ммоль/л при норме 0,4-1,4 ммоль/л).

В табл. 7 и 8 приведены клинические и лабораторные критерии дифференциальной диагностики наиболее часто встречающихся коматозных состояний.

Лечение. Диабетический кетоацидоз – состояние, требующее немедленного оказания медицинской помощи. Успешное лечение диабетической комы связано не только с применением инсулина, но также с обязательным проведением других мероприятий, направленных на борьбу с дегидратацией и на восстановление нарушений обмена веществ, развивающихся вследствие отсутствия инсулина, массивного ацидоза и значительных изменений вне- и внутриклеточного электролитного равновесия.

Общая схема лечения диабетический комы включает:

а) ликвидацию инсулиновой недостаточности и нормализацию углеводного обмена;

б) оптимально быструю регидратацию организма;

в) восстановление нормального вне- и внутриклеточного электролитного состава;

г) восстановление запасов глюкозы (гликогена) в организме;

д) восстановление нормального кислотно-основного равновесия (КОР);

е) диагностику и лечение заболеваний или патологических состояний, вызвавших диабетическую кому;

ж) проведение комплекса лечебных мероприятий, направленных на восстановление и поддержание функций внутренних органов (сердца, почек, легких и др.).

Уже на догоспитальном этапе медицинской помощи при диабетической коме необходимо проведение мероприятий по устранению дегидратации, гиповолемии и нарушений гемоциркуляции. Инфузионная терапия должна быть внутривенной и достаточно энергичной, так как подкожная инфузия в связи с тяжелыми нарушениями микроциркуляции неэффективна. Для переливания используется изотонический (0,9%) раствор хлорида натрия или раствор Рингера-Локка.

Для борьбы с коллапсом при диабетической коме не следует применять катехоламины и другие симпатотонические препараты. Противопоказание связано не только с тем, что катехоламины являются контринсулиновыми гормонами, но и с тем, что у больных диабетом их стимулирующее влияние на секрецию глюкагона выражено значительно сильнее, чем у здоровых лиц.

Как только больной доставлен в лечебное учреждение, перед началом лечения ему производят катетеризацию мочевого пузыря и срочное определение в моче уровня глюкозы и кетоновых тел (при возможности также белка и эритроцитов), форсированное промывание желудка бикарбонатным раствором, венесекцию и устанволение постояннодействующего венного микрокатетера, определяют в крови содержание глюкозы (при возможности кетоновых тел, а также рН, щелочной резерв, электролиты и остаточный азот).

Инсулинотерапия кетоацидотической комы начинается одновременно с регидратацией нередко еще на догоспитальном этапе. В настоящее время во всех странах мира, в том числе и в нашей стране, для этих целей применяются “малые”, или “физиологические”, дозы инсулина. Основанием для применения “малых” доз инсулина при кетоацидозе послужили исследования, показавшие, что уровень инсулина в крови 10-20 мЕД/мл ингибирует липолиз, глюконеогенез и гликогенолиз, а концентрация 120-180 мЕД/мл ингибируют кетогенез. Введение инсулина со скоростью 5-10 ЕД/ч создает его концентрацию в крови, необходимую для подавления не только липолиза, гликогенолиза и глюкогенеза, но и кетогенеза. Наибольшее распространение получили две модификации инсулинотерапии малыми дозами.

1. Внутримышечное введение небольших доз инсулина. Больному вводят 20 ЕД простого инсулина внутримышечно, лучше в дельтовидную мышцу плеча (при шоке вводят внутривенно 10 ЕД), а затем каждый час по 5-10 ЕД внутримышечно с одновременным контролем гликемии, глюкозурии и кетонурии. После снижения гликемии до 11-13 ммоль/л переходят на подкожное введение инсулина. Если в течение 2 ч при внутримышечном введении инсулина гликемия не снижается, то необходимо перейти на инфузионный метод введения инсулина. По нашему мнению, внутривенное капельное введение инсулина предпочтительнее, тем более, что в этот период больному проводят внутривенную инфузию жидкости с целью регидратации организма.

2. Постоянная внутривенная инфузия небольших доз инсулина. Простой инсулин разводят в 0,9% растворе хлорида натрия и переливают со скоростью 5-10 (реже 10-15) ЕД/ч. Перед началом инфузии рекомендуется одномоментно внутривенно ввести 10 ЕД инсулина. Необходимая доза инсулина для постоянной инфузии в течение часа составляет 0,05-0,1 ЕД/кг.

Для простоты контроля дозы вводимого инсулина готовят раствор путем разведения 50 ЕД инсулина в 500 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Перед началом инфузии 50 мл данного раствора инсулина пропускают через инфузионную систему, чем достигается полная сорбция поверхности трубок системы инсулином, т.е. первые 50 мл раствора из системы переливания рекомендуется удалить. Этого количества раствора достаточно для достижения полной сорбции инсулина на стенках трубок системы переливания; после этого можно не сомневаться в том, что инфузируемая доза инсулина будет попадать в организм больного. Указанный раствор инсулина вливают капельно со скоростью 60-100 мл/ч, т.е. 6-10 ЕД инсулина в час. Нельзя указанную дозу инсулина вводить струйно (одномоментно, например, в трубку системы переливания, расположенную ниже капельницы) каждый час, так как период полураспада инсулина в организме составляет 5-7 мин. Помимо этой простой процедуры, раствор инсулина можно вводить с помощью отечественного дозатора лекарственных веществ (ДЛВ-1), который позволяет строго и точно контролировать необходимую скорость инфузии инсулина.

Скорость инфузии и соответственно дозы инсулина регулируются в зависимости от динамики содержания глюкозы в сыворотке крови больного, которое контролируется каждый час. Оптимальная скорость снижения содержания глюкозы в крови составляет 3,89-5,55 ммоль/ч. После того как содержание глюкозы в крови снизится до 11-13 ммоль/л, скорость инфузии инсулина уменьшается на 2-4 ЕД/ч с таким расчетом, чтобы этот показатель оставался в пределах 8,33-11,1 ммоль/л до нормализации рН крови; затем инсулин вводят подкожно по 12 ЕД каждые 4 ч или 4-6 ЕД каждые 2 ч.

Контроль гликемии, газов и электролитов крови, а также глюкозурии и кетонурии осуществляется каждый час. Если к концу первого часа инфузии уровень не снизится на 10% от исходного, необходимо повторить одномоментное введение 10 ЕД инсулина и продолжить внутривенную инфузию с той же скоростью или увеличить скорость инфузии инсулина до 12-15 ЕД/ч.

Для больных, находящихся в кетоацидотической коме, протекающей в сочетании с инфекционными заболеваниями, доза инфузируемого инсулина составляет 12 ЕД/ч. Если через 2 ч от начала инфузионной терапии гликемия и рН крови практически не изменились по сравнению с исходными цифрами, необходимо удвоить дозу инфузируемого инсулина до тех пор, пока не будет достигнуто желаемое снижение уровня глюкозы в крови.

Независимо от метода инсулинотерапии после снижения гипергликемии до 11-13 ммоль/л вместо 0,9% раствора хлорида натрия начинают внутривенную инфузию 5% раствора глюкозы, которая необходима для восстановления запасов гликогена в организме и предупреждения гипогликемии.

После того как больной начал принимать пищу и жидкость через рот, переходят на дробное введение необходимых доз инсулина с таким расчетом, чтобы на 2-3-е сутки в случае ликвидации причины, вызвавшей состояние кетоацидоза, больной получал бы обычные для этого больного дозы инсулина.

Одно из главных преимуществ инфузионной инсулинотерапии малыми дозами состоит в том, что инсулин не депонируется в тканях, что обычно происходит при его подкожном введении. Если в процессе инфузионной инсулинотерапии осуществляется адекватный контроль за содержанием глюкозы в сыворотке крови, то возможность “рикошетной” гипогликемии исключается практически полностью, тогда как при терапии большими дозами инсулина в 25-50% случаев возникает “рикошетная” гипогликемия.

Благодаря применению инфузионной инсулинотерапии малыми дозами летальность при диабетическом кетоацидозе снизилась вдвое, а при гиперосмолярной коме – в несколько раз.

Восстановление дефицита воды и электролитов. В зависимости от патогенетической разновидности диабетической комы и от особенностей конкретного случая инфузионная терапия и меры по коррекции электролитных и кислотно-щелочных нарушений могут существенно различаться. Вариации касаются объема, скорости трансфузии, состава вливаемых растворов, момента, когда следует начать введение препаратов калия и т.д.. При этом наиболее сложным и спорным является вопрос о применении гидрокарбоната, особенно для лечения кетоацидоза.

При диабетической коме дефицит внутри- и внеклеточной жидкости у больных составляет 10-15% массы тела, а при гиперосмолярной коме может достигать 25 %, т.е. соответственно 6-8 и 10-12 л. Восстановить его очень быстро невозможно, так как гипергидратация, а точнее слишком быстрая регидратация, вместе с быстрым снижением гликемии может привести к острой левожелудочковой недостаточности, отеку легких и мозга. Поэтому в течение первого часа можно ввести не более 1 л жидкости; следующий литр нужно вливать в течение 2 ч, в третий литр – уже в течение 3 ч. В дальнейшем по мере восстановления гемодинамических показателей скорость инфузии снижается. Более интенсивная внутривенная инфузия жидкости допустима только под непрерывным контролем за центральным венозным давлением (ЦВД) с помощью постоянного центрального венозного катетера, особенно у больных с сопутствующей сердечной недостаточностью, а также при инфаркте миокарда.

При резком падении артериального давления (ниже 80 мм рт.ст.) рекомендуется немедленное переливание цельной крови (или плазмы), а затем инфузия 0,9 % раствора хлорида натрия со скоростью 1 л в первые 30 мин и еще 1 л за последующий час.

При кетоацидотической коме для регидратации обычно применяют изотонический раствор хлорида натрия, так как наступающее в процессе его инфузии некоторое повышение натриемии компенсирует происходящее одновременно в результате инсулинотерапии и регидратации снижение гипергликемии и осмотического давления плазмы, что служит профилактикой отека мозга. Однако, когда гипернатриемия достигает 155 ммоль/л, целесообразнее применять для этих целей гипотонический (0,45%) раствор хлорида натрия. Учитывая, что гиперосмолярная кома сопровождается большим, чем кетоацидоз, дефицитом свободной жидкости, следует пользоваться гипотоническим раствором хлорида натрия. Массивное переливание гипотонического раствора способствует развитию отека мозга, хотя при гиперосмолярной коме это осложнение наблюдается реже, чем при кетоацидозе.

Следует помнить еще об одном осложнении массивной внутривенной инфузии гипотонических растворов – внутрисосудистом гемолизе, поэтому не рекомендуется использовать раствор хлорида натрия концентрацией меньше 0,45%.

При обоих видах комы после снижения гликемии до 11-15 ммоль/л раствор хлорида натрия заменяют 5% раствором глюкозы, скорость инфузии которого зависит от гемодинамического статуса на данный момент.

Следующим важнейшим разделом комплексного лечения диабетической комы является коррекция электролитных нарушений, главным образом дефицита ионов К+. Тяжесть и даже фатальной характер осложнений, связанных с недостатком калия, к которым прежде всего относятся нарушение внутрисердечной проводимости с блокадой сердца, слабость или паралич межреберных мышц с асфиксией, атония желудочно-кишечного тракта с паралитической непроходимостью кишечника, диктуют необходимость срочного устранения этого недостатка.

Дефицит калия при диабетическом кетоацидозе или гиперосмолярном синдроме составляет от 300 до 1000 ммоль (1 г хлорида калия равен 13,4 ммоль). В то же время в крови больного исходный уровень калия до начала лечения очень редко бывает сниженным или нормальным. Обычно он повышен. Регидратация, уменьшение гипергликемии и ацидоза способствуют быстрому возврату ионов К+ в клетки, в связи с чем их концентрации в крови начинает быстро снижаться. Если даже взять за основу минимальной дефицит К+, равный 300 ммоль, то для возмещения этого дефицита потребуется перелить не менее 600 ммоль, так как значительное количество (до 70%) вводимого калия в первые сутки теряется с мочой.

Для успешного лечения диабетической комы достаточно поддерживать калиемию в нормальных пределах – 4-5 ммоль/л. Именно этот показатель служит индикатором как для момента начала, так и для интенсивности внутривенной инфузии раствора хлорида калия. Если уровень калия в сыворотке крови выше 5 ммоль/л, скорость его инфузии составляет 8 ммоль/ч, если уровень калия ниже 4 ммоль/л, то скорость внутривенной инфузии его увеличивают до 15-20 ммоль/ч. К сожалению, чаще, несмотря на заместительную инфузионную калиевую терапию со скоростью 15-20 ммоль/ч, в процессе лечения диабетической комы развивается не гипер-, а гипокалиемия, т.е. уровень калия в крови опускается ниже 4 ммоль/л. В этом случае скорость инфузии раствора хлорида калия увеличивают до 40-50 ммоль/ч.

В большинстве случаев диабетической комы необходимость введения препаратов калия возникает спустя 20-30 минут после начала регидратации и инсулинотерапии. Но основным критерием времени начала инфузионной калиевой терапии являются исследование исходного уровня калия и результаты последующих (каждые 1-2 ч) определений калиемии. Если концентрация калия в крови больного при поступлении в клинику окажется нормальной, а тем более пониженной, внутривенную инфузию хлорида калия следует начинать одновременно с инфузионной и инсулиновой терапией, поскольку и та и другая вызывают быстрое снижение калиемии. Особенно быстро гипокалиемия развивается в ходе бикарбонатной терапии кето- и лактатацидоза, поэтому, даже если в момент начала инфузии бикарбоната имеется гиперкалиемия, целесообразно к каждым 100 ммоль раствора бикарбоната добавлять 13-20 ммоль калия.

Показательно, что инфузионная инсулинотерапия малыми дозами при условии своевременного начала заместителей калиевой терапии со скоростью 15-20 ммоль/ч почти никогда не сопровождается развитием гипокалиемии, причем в первые сутки редко возникает необходимость возмещения более 200 ммоль калия. Это обстоятельство важно с практической точки зрения, так как быстрая трансфузия высококонцентрированных растворов хлорида калия постоянно вызывает резкую боль и спазм вены, в которую вливается раствор. Желательно как можно раньше перейти на прием калия внутрь, что является надежной профилактикой его передозировки. Разумеется, при тяжелом дефиците калия, даже если больной в сознании и отсутствует парез желудочно-кишечного тракта, прием внутрь будет недостаточным и не сможет адекватно компенсировать дефицит. Однако, если есть возможность, часть калиевого дефицита нужно стремиться восполнить перорально, в том числе с помощью богатых калием пищевых продуктов (апельсиновый сок, мясной бульон). Если к концу 1-х – началу 2-х суток лечения диабетической комы с помощью приема внутрь препаратов калия и богатой им диеты удается стабильно поддерживать концентрацию калия крови в нормальных пределах, полное устранение дефицита калия можно осуществлять постепенно в течение нескольких дней.

Коррекция кислотно-основных нарушений. Выше указывалось, что многие клинические проявления диабетической комы – следствие наличия ацидоза, поэтому устранение его при этом состоянии является важной задачей лечения. Следует учитывать, что адекватная терапия кетоацидоза ликвидирует условия, при которых отмечается гиперпродукция кетоновых тел и лактата, а при сохраненной функции почек канальцевая эндогенная продукция гидрокарбонатных ионов быстро приводит к восполнению дефицита оснований и к устранению ацидоза.

Однако, если рН артериальной крови снижается до 7,0 и ниже, а концентрация гидрокарбоната в сыворотке крови становится меньше 10 ммоль/л (при норме 20-24 ммоль/л), что представляет угрозу для жизни больного, необходима парентеральная инфузия раствора гидрокарбоната натрия. Применяя его, следует помнить, что гидрокарбонат натрия нельзя вводить струйно, так как может наступить смерть вследствие быстрой гипокалиемии. Если рН крови достигает 7,0, то в течение часа вводят 80-100 ммоль гидрокарбоната натрия. Для облегчения подсчета удобнее пользоваться 4,25 % и 8,5 % растворами гидрокарбоната натрия, в 1 мл которых соответственно содержится 0,5 и 1 ммоль гидрокарбонатных ионов. Для предупреждения возможный гипокалиемии на каждые 100 ммоль гидрокарбоната дополнительно вводят 13-20 ммоль калия. Кроме того, слишком быстрая коррекция ацидоза вызывает гипоксию тканей, так как нарушает диссоциацию оксигемоглобина, подавляя активность эритроцитарного субстрата 2,3-дифосфоглицерата, уровень которого при диабете и без того снижен. Показанием к введению раствора бикарбоната натрия служит снижение рН крови ниже 7,0 и уменьшение содержания бикарбонатов в крови (5 ммоль/л и менее при норме 20-24 ммоль/л).

Сопровождающий диабетическую кому дефицит неорганического и органического фосфора усугубляется в процессе инсулинотерапии. Восполнение недостатка фосфора (главным образом неорганического) – очень важная и срочная задача, так как ионы Р2+ участвуют в процессах утилизации глюкозы, образования макроэргических связей и в транспорте кислорода к тканям. Дефицит неорганического и органического фосфора при диабетической коме ведет к снижению содержания в эритроцитах 2,3-дифосфоглицерата, который восстанавливается очень медленно (только на 5-й день после успешного лечения комы). В то же время недостаток этого субстрата снижает диссоциацию оксигемоглобина и ухудшает снабжение тканей кислородом. Поэтому заместительную терапию фосфорсодержащими препаратами нужно начинать в ранней стадии лечения диабетической комы, одновременно с калиевой терапией. С этой целью можно использовать комплексный препарат моно- или бифосфат калия.

Восстановление запасов глюкозы в организме является заключительным этапом лечения диабетической комы. Как указано выше, при снижении гликемии до 11,1-13,9 ммоль/л одновременно с резким уменьшением дозы инсулина приступают к внутривенной инфузии 5% раствора глюкозы. Инсулинотерапию в дальнейшем проводят лишь в комплексе с введением глюкозы. До тех пор пока гликемия остается выше 10-11 ммоль/л, на каждые 100 мл 5% раствора глюкозы добавляют 2-3 ЕД инсулина, а при гликемии ниже 10 ммоль/л – не более 1 ЕД. Вливание изотонического раствора глюкозы производят со скоростью 500 мл за 4-6 ч; при этом количество введенной глюкозы за сутки должно составить 100-150 г. При соответствующем лабораторном контроле этот режим комплексной глюкозоинсулиновой терапии позволяет поддерживать стабильную концентрацию глюкозы в крови на уровне 9-10 ммоль/л в течение длительного времени. Продолжается и заместительная калиевая терапия по схеме, приведенной ранее.

В различных руководствах прошлых лет рекомендуется применять инфузию раствора фруктозы в период, когда при диабетической коме начинают восполнять углеводные запасы. Эта рекомендация ошибочна, так как введение фруктозы, более 50% которой превращается в лактат, провоцирует переход кетоацидоза или гиперосмолярного синдрома в лактатацидоз.

При диабетическом кетоацидозе в этой фазе рекомендуется вместо изотонического раствора глюкозы пользоваться раствором Батлера (NaCI 1,17 г, K2HPO4 0,87 г, KCI 1,49 г, MgCI2 0,24 г, глюкозы 50 г, воды дистиллированной до 1 л, Na-20 ммоль/л, К- 30 ммоль/л, Cl-45 ммоль/л, PO4-10 ммоль/л, Mg-5 ммоль/л). Раствор Батлера переливают внутривенно со скоростью 500 мл за 4 ч. Ингредиенты, входящие в раствор, способствуют восстановлению одновременно энергетического и электролитного баланса.

В комплексном лечении диабетической комы одновременно с патогенетической терапией нужно осуществлять мероприятия, направленные на устранение тех факторов, которые вызвали декомпенсацию диабета, а также возникших уже в процессе декомпенсации, но усугубляющих ее. Это прежде всего антибиотикотерапия инфекционных островоспалительных заболеваний, лечение шока, гемотрансфузия при анемии, оксигенотерапия и управляемая ИВЛ при гипоксии. Олигурия служит показанием к внутривенному введению 50-100 мг фуросемида. Перитонеальный диализ или гемодиализ проводится больным, у которых гиперосмолярная кома сопровождается нарастающей почечной недостаточностью. В связи с выраженной склонностью к коагулопатиям всем больным с кетоацидотической и гиперосмолярной комой назначается профилактическая гепаринотерапия: до 5000 ЕД гепарина 4 раза в день сначала внутривенно, затем внутримышечно под контролем показателей свертываемости крови.

Упорная рвота, как правило, сопровождающая диабетический кетоацидоз, опасна не только тем, что она усугубляет нарушение водноэлектролитного обмена, но и угрозой аспирации рвотных масс. Поэтому в начале лечения недостаточно ограничиться промыванием желудка, а лучше через нос ввести постоянный желудочный зонд.

Основные принципы лечения гиперосмолярной комы те же, что и при кетоацидотической коме. В связи с тем, что при гиперосмолярной коме отсутствует ацидоз, отпадает необходимость инфузии щелочных растворов. Наличие гиперосмолярности требует применения для регидратации организма не изотонического раствора, а 0,45% или 0,6% раствора хлорида натрия. Общее количество жидкости, вводимое путем внутривенной инфузии, больше, чем при кетоацидозе, так как дегидратация организма при гиперосмолярной коме значительно выше, чем при диабетической. Считается, что за первые 24 ч больному, находящемуся в состоянии гиперосмолярной комы, необходимо ввести около 8 л жидкости и лишь небольшому числу больных – несколько больше, до 10 л. Режим введения жидкости должен быть таким, чтобы за первые 2-3 ч лечения было введено около 3 л жидкости; в дальнейшем скорость инфузии снижается. В период внутривенного введения жидкости необходим контроль за центральным венозным давлением.

У больных с выраженной недостаточностью функции почек (повышение содержания мочевины, остаточного азота и креатинина в сыворотке крови) инфузия жидкости с повышенной скоростью приводит к отеку легких. В течение 2 и 3 ч лечения скорость инфузии раствора хлорида натрия составляет 1 л/ч, а далее 500-750 мл/ч. За 24 ч больному, находящемуся в состоянии гиперосмолярной комы, необходимо ввести около 8 л жидкости и лишь небольшому числу больных – до 10 л.

Больным со рвотой и признаками паралитической непроходимости кишечника (отсутствие шумов перистальтики кишечника) необходимо поставить назогастральный зонд.

Инсулинотерапия проводится небольшими дозами инсулина. На фоне инфузии 0,45% раствора хлорида натрия вводят внутривенно одномоментно 10-15 ЕД инсулина, в дальнейшем его вводят со скоростью 0,08-0,1 ЕД/кг, т.е. 6-10 ЕД/ч. При снижении содержания глюкозы в сыворотке крови до 13,9 ммоль/л скорость инфузии инсулина снижают до 1-3 ЕД/ч. Чувствительность к инсулину выше при гиперосмолярной коме, чем при кетоацидотической, поэтому общие дозы инсулина, необходимые для выведения больного из комы, обычно ниже. Режим введения глюкозы и калия такой же, как при кетоацидотической коме. Помимо восстановления дефицита калия в организме, необходимо предусмотреть введение фосфатов (80-120 ммоль/сут), магния (из расчета 0,08-0,16 ммоль/кг, т.е. 6-12 ммоль), особенно при наличии судорог и аритмии сердечной деятельности.

Учитывая, что гиперосмолярная кома чаще встречается у лиц пожилого возраста, при наличии у них сердечно-сосудистой недостаточности различной степени необходим постоянный мониторный контроль за деятельностью сердца.

Прогноз при гиперосмолярной коме значительно хуже, чем при кетоацидотической. Несмотря на успехи, достигнутые в лечении гиперосмолярной комы, летальность остается высокой и составляет 15-60%.

Особенности патогенеза лактатацидоза, в том числе диабетического, предопределяют специфику его терапии. Поскольку тяжесть и прогноз лактатацидоза четко коррелирует с содержанием лактата в сыворотке крови, успех лечения зависит от эффективности мер, направленных на устранение причин лактатацидоза. Поэтому для ликвидации молочнокислого ацидоза каузальная и симптоматическая терапия должна быть направлена на борьбу с шоком, анемией, гипоксией.

Именно поэтому актуальна проблема ранней диагностики лактатацидоза, так как в развернутой стадии этот синдром практически некурабелен. Это обусловлено, с одной стороны, тем, что лактатацидоз снижает способность тканей метаболизировать (или выводить) лактат, а с другой- развивается своеобразный реверсивный эффект, т.е. в органах, которые обычно утилизируют лактат (например в печени), происходит синтез молочной кислоты. Возникает своеобразный порочный круг и в такой ситуации возможность компенсации ацидоза с помощью инфузии растворов соды становится проблематичной (щелочная резистентность). Порочный круг может быть разорван лишь мерами, направленными на устранение причин лактатацидоза.

При лактатацидозе типа А (следствие тканевой гипоксии: шок, левожелудочковая недостаточность, тяжелая анемия) терапия должна быть направлена на улучшение тканевой перфузии, на борьбу с шоком, анемией, гипоксией. Проводят оксигенотерапию, восстанавливают объем внутрисосудистой жидкости переливанием растворов электролитов, коллоидных растворов, плазмы или цельной крови и ее компонентов; вводят вазодилататоры (нитропруссид натрия и др.). Следует назначить изадрин (новодрин, эуспиран, изопротеренол), оказывающий инотропное действие на сердце и вазодилататорное на периферические сосуды. Изадрин вводят капельно внутривенно в 5% растворе глюкозы из расчета 0,5-5 мкг (0,0005-0,005 мг) в минуту. Можно применять изадрин и в таблетках по 0,005 г (держать в полости рта до полного растворения). Применение вазоконстрикторов (норадреналин) может усугубить тяжелое состояние больного и усилить лактатацидоз вследствие снижения перфузии тканей на периферии.

При лактатацидозе типа Б (сахарный диабет, почечная или печеночная недостаточность, передозировка салицилатов, алкогольная интоксикация, врожденные нарушения обмена глюкозы и др.) следует проводить в первую очередь терапию перечисленных заболеваний и состояний, послуживших причиной лактатацидоза (см.выше).

Проводится интенсивная терапия, направленная на коррекцию ацидоза с помощью растворов бикарбоната натрия (до 2000-3000 ммоль). В тех случаях, когда длительная инфузия бикарбоната натрия противопоказана (сердечно-сосудистая недостаточность), а также в критической ситуации, когда установить и быстро устранить причину лактатацидоза не удается, коррекция ацидоза осуществляется посредством перитонеального диализа или гемодиализа безлактатным диализатом.

При резко выраженном ацидозе рекомендуется внутривенное одномоментное введение 45 ммоль бикарбоната натрия (45-50 мл 8,5 % раствора). Далее в течение первых 3-4 ч надо ввести до 180 ммоль бикарбоната. Во время инфузии необходимо осуществлять контроль за ЭКГ, содержанием калия, кальция и газов крови, измерять центральное венозное давление.

При сердечно-сосудистой недостаточности или инфаркте миокарда, когда применение бикарбоната натрия противопоказано, для борьбы с ацидозом используют трисамин (триоксиметиламинометан, триоламин, трис-буфер). Трисамин проникает в клетки организма быстрее, чем бикарбонат, и поэтому имеет преимущество перед бикарбонатом натрия, особенно в первые часы лечения резко выраженного ацидоза, когда рН крови ниже 6,9. Трисамин снижает концентрацию водородных ионов и повышает щелочной резерв крови. Больному массой 60 кг препарат вводят внутривенно в виде 3,66 % раствора из расчета около 500 мл раствора в час (около 120 капель в минуту). Максимальная доза препарата не должна превышать 1,5 г на 1 кг массы тела в сутки. Необходимо знать, что быстрое введение трисамина может вызвать угнетение дыхательного центра, снижение содержания глюкозы в крови, ионов натрия и калия.

Метиленовый синий также связывает ионы водорода, отнимая их у окисленного кофермента NADH и конвертируя его в NAD+, что проявляется снижением образования лактата и преобразованием его в пируват. Вводят метиленовый синий внутривенно в виде 1% раствора из расчета 1-5 мг на 1 кг массы тела. Эффект наступает через 2-6 ч и продолжается до 14 ч.

Имеются сообщения об успешном лечении лактатацидоза дихлорацетатом, который активирует пируватдегидрогеназу, вследствие чего увеличивается превращение лактата в пируват.

Прогноз при лактатацидозе плохой и смертность составляет около 70-80%. Однако при лактатацидозе, развившемся вследствие приема бигуанидов (фенформина и буформина), смертность ниже (около 40-50%).

Прогноз зависит от степени выраженности ацидоза и концентрации лактата в крови. При содержании его в крови более 4 ммоль/л смертность повышается до 90-98%. Чем успешнее и интенсивнее осуществляется алкалинизация организма, тем лучше прогноз.

В заключение следует особо подчеркнуть, что в период выведения больного из диабетической комы наиболее часто назначают необоснованное переливание раствора бикарбоната натрия при незначительном снижении рН крови и в количествах, значительно больших, чем указано выше. Многие врачи отделений реанимации начинают лечение непосредственно с переливания раствора бикарбоната натрия без дополнительного введения препаратов калия (иногда вообще без их введения), что, естественно, обусловливает резко выраженную гипокалиемию, которая и является причиной смерти больных. Часто проводится неадекватная регидратационная терапия, и общее количество перелитой (инфузируемой) жидкости за 7-8 ч иногда составляет всего лишь 1,8-3,5 л. Частой ошибкой является также неправильное проведение инсулинотерапии малыми дозами. Вместо постоянной инфузии инсулина со скоростью 6-10 ЕД/ч врачи вводят это количество ежечасно, но одномоментно (т.е. в трубку системы переливания крови с помощью шприца). Естественно, что при этом практически отсутствует снижение гликемии, так как с учетом периода полураспада инсулина лишь первые 15-20 мин концентрация его в крови поддерживается на достаточном уровне, а в дальнейшем наблюдается выраженная инсулиновая недостаточность.

Несмотря на достигнутые успехи и новые перспективные разработки в плане диагностики и терапии диабетической комы, конечные результаты довольно часто оказываются неудовлетворительными. Поэтому основное внимание следует уделять своевременной диагностике сахарного диабета, назначению адекватной терапии для поддержания стойкой компенсации углеводного обмена на протяжении длительного времени. Решению поставленных задач будет способствовать обучение больных, обеспечение их средствами контроля, а также бесперебойное снабжение соответствующими сахароснижающими препаратами, раннее выявление, лечение и профилактика поздних осложнений диабета.

 


 
< Пред.   След. >
Последние новости

Регистрация доменных имен, хостинг! 

Яндекс.Метрика

Выбор Portal.Lg.Ua - NATO
Ответственность за содержание публикации полностью ложится на источник информации (см.«Сайт Источника. Администрация портала Ukrwebmir Net может не разделять мнение автора.
пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ www.femina.com.ua
            пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ       Rambler's Top100       Rambler's Top100      
Copyright © 2006 - 2018
Компания вебдизайна Интернет технологий "Планета-плюс"