Глава 7. заболевания надпочечников - Portal.Lg.Ua:) Украинский портал. Интересные Новости. Цікаві новини. Коротко о самом интересном.
Пользовательского поиска
Portal.Lg.Ua:) Украинский портал. Интересные Новости. Цікаві новини.  Коротко о самом  интересном.
Курс валют

 25,14    27,75    0,38
Облако тегов

Доска объявлений.
Kingex
Прочее (01.08.2022)
Epilook Лазерная эпиляция
Услуги для женщин (24.05.2022)
Магазин лакокрасочной продукции - UniSil
Прочее (20.05.2022)
Охранное агентство- Viking Lux
Прочее (16.04.2022)
Охота-товар
Товары (26.08.2021)


 
= Ad with Photo
RSS-канал


IT-новости
Авто-авиа новости
Игры
Интим
Медицина
Это Интересно
Кулинарная азбука
Мир Моды
Мобильные новости
Музыка, кино
Научные новости
Неопознанное
Новости в мире
Новости в Украине
Про женщин
Про мужчин
Проишествия
Спорт

Все новости
Авторизация
Portal.Lg.Ua:) Украинский портал. Интересные Новости. Цікаві новини. Коротко о самом интересном. © 2022
planeta
Глава 7. заболевания надпочечников Версия для печати Отправить на e-mail

Надпочечники – парная эндокринная железа, состоящая из коркового и мозгового вещества.

Корковое вещество (кора надпочечника) формируется на 5-й неделе внутриутробного периода из мезодермальных клеток, расположенных вблизи зачатка половых желез и почек. Мозговое вещество является производным эктодермальных клеток нервного гребешка.

На II месяце внутриутробного периода надпочечники представляют собой образование, которое по размерам превышает почки. Основная часть надпочечника является эмбриональной (фетальной) корой, которая подвергается атрофии и обратному развитию в течение года после рождения.

В постнатальном периоде начинает развиваться постоянная кора надпочечника, в которой к третьему году жизни четко определяются 3 зоны: клубочковая, прилегающая к капсуле надпочечника, пучковая и сетчатая, граничащая с мозговым слоем. На долю коры приходится около 80% массы надпочечника.

У взрослого человека надпочечник имеет форму треугольника размером 4х2х0,3 см и массой около 5-7 г.

Клубочковая зона – самый тонкий слой коры надпочечника, который представлен мелкими эпителиоидными клетками, содержащими небольшое количество слабоокрашиваемой цитоплазмы. Здесь же встречаются крупные, богатые липидами, а также вакуолизированные клетки и синтиций, образующие скопления типа клубочков. При электронномикроскопическом исследовании в клетках этой зоны выявляются продолговатые митохондрии, в которых имеются пластинчатые кристы, что является отличительным признаком митохондрий клубочковой зоны. Клетки этой зоны ответственны за образование минералокортикоидов и, в частности, альдостерона. Считается, что клетки этого слоя могут быть стволовыми для образования следующих двух зон.

Большая часть коры надпочечника представлена клетками пучковой зоны, которые характеризуются радиальным расположением и находятся под прямым углом по отношению к капсуле надпочечника. Это крупные кубические и полигональные клетки; некоторые из них имеют по два ядра. Цитоплазма клеток вакуолизирована и содержит большое количество липидов. При электронной микроскопии в клетках этой зоны выявляется агранулярный эндоплазматический ретикулум или агранулярная эндоплазматическая сеть. Митохондрии, хотя и различны по размерам, но крупнее по сравнению с митохондриями клубочковой и сетчатой зон. Они характеризуются тубулярными и везикулярными кристами, которые являются выпячиваниями собственной мембраны, или наличием свободных пузырьков в митохондриальном матриксе.

Холестерин, которым богаты надпочечники, содержится в основном в клетках этой зоны в большем количестве, чем в любой другой ткани организма. В неактивной фазе этот слой представлен в основном светлыми, “губчатыми” клетками, т.е. богатыми липидами. При стимуляции АКТГ, когда холестерин, содержащийся в клетках, расходуется на образование кортикостероидов, клетки пучковой зоны становятся компактными. В клетках пучковой зоны в основном продуцируются глюкокортикоиды.

И, наконец, внутренний слой коры, прилегающий к мозговому слою, называется сетчатой, или ретикулярной, зоной, которая состоит из переплетающихся между собой неправильной формы тяжей клеток небольшого размера, содержащих пигмент, небольшое количесвто капель липидов и хорошо окрашиваемую цитоплазму. Митохондрии клеток этой зоны близки к митохондриям пучковой зоны, хотя и отличаются более удлиненной формой и содержат уплощенные кристы. Эта зона ответственна за образование половых гормонов – андрогенов, эстрогенов и небольшого количества прогестерона.

Мозговой слой надпочечника содержит большие секреторные клетки, группирующиеся в образования овальной формы или тяжи, которые соединяются друг с другом. Эти клетки включают нежные гранулы, содержащие адреналин и норадреналин, становятся бурыми при обработке реагентами, окисляющими хроматин, и называются хромаффинными клетками.

Кровоснабжение коры надпочечника осуществляется тремя крупными и множеством мелких артериальных сосудов. Верхняя надпочечниковая артерия является ветвью нижней диафрагмальной артерии, средняя надпочечниковая артерия отходит непосредственно от аорты, нижняя – от почечной артерии.

Отток венозной крови осуществляется через центральную вену. Центральная вена правого надпочечника (длиной около 1 см) впадает в нижнюю полую вену, а вена левого надпочечника, которая несколько длиннее правой (2-4 см), впадает в почечную вену. Лимфатические сосуды, распространяясь по ткани надпочечника, образуют сплетения под капсулой и в мозговом слое.

Надпочечники секретируют кортикостероиды, которые состоят из 21 углеродного атома и являются производными прегнана и аллопрегнана. К настоящему времени известно около 100 таких соединений, однако лишь немногие из них являются биологически активными соединениями, которые можно разделить на четыре группы: глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены и эстрогены. Основные пути биосинтеза кортикостероидов представлены на схеме 33.

Предшественником стероидных гормонов является холестерин, запасы которого в надпочечниках человека составляют 3-10% в расчете на сырую массу, тогда как общие запасы липидов в надпочечнике составляют, по данным М.А.Креховой (1976), до 20% от его общей массы. Большая часть холестерина (80-90%) связана с жирными кислотами и только 10% приходится на свободный холестерин. Свободный холестерин в надпочечниках содержится главным образом в эндоплазматических мембранах и митохондриях, а эфиры холестерина сосредоточены в липидных каплях цитоплазмы. Холестерин поступает в надпочечники из плазмы или синтезируется из ацетил-КоА.

Пополнение запасов холестерина находится под контролем АКТГ, под влиянием которого ускоряется поступление свободного холестерина из плазмы, усиливается внутриклеточный синтез холестерина de novo и стимулируется внутриклеточный гидролиз эфиров холестерина в самих надпочечниках. АКТГ регулирует скорость стероидогенеза в надпочечниках, изменяя метаболизм холестерина и его перераспределение как внутри клетки, так и в митохондриях. Внеклеточные липопротеиды являются важным регулятором синтеза холестерина в надпочечниках, и при достаточном количестве внеклеточного холестерина наблюдается угнетение внутриклеточного его синтеза.

Другим источником поступления холестерина являются липидные вакуоли, содержащие эфиры холестерина.

Биоснитез кортикостероидов начинается в митохондриях, где от поступающего холестерина под влиянием Р 450scc (холестерин 20, 22-гидроксилаза: 20, 22-десмолаза) происходит отщепление боковой цепи холестерина и образование прегненолона. Поступление холестерина в митохондрии и его транспорт к ним осуществляются специфическим лабильным белком, биосинтез которого стимулируется протеинкиназой. Активированная под влиянием АКТГ протеинкиназа фосфорилирует рибосомы, на которых и происходит биосинтез этого лабильного транспортного белка, период полураспада которого составляет 8-10 мин.

С другой стороны, установлено, что внутриклеточный транспорт холестерина осуществляется микроворсинчатой системой.

Образовавшийся из холестерина в кристах митохондрий прегненолон является предшественником для большинства кортикостероидов, секретирующихся в надпочечниках человека.

Глюкокортикоиды образуются в гладкой эндоплазматической сети из прегненолона при участии фермента Р450с17 через промежуточные продукты – 17 a-гидроксипрегненолон и 17-гидроксипрогестерон. В результате последующей реакции при участии Р450с21 происходит гидроксилирование в 21-м положении с образованием 11-деоксикортизола, который в митохондриях подвергается дополнительному гидроксилированию в 11-м положении при участии Р450с11, т.е. в результате двух реакций гидроксилирования образуется кортизол, который, как и дегидроэпиандростерон, представлен в пучковой и частично в сетчатой зонах коры надпочечников. В этих зонах отсутствует фермент Р450aldo (альдостеронсинтаза, Р450cmo), необходимый для синтеза альдостерона.

Минералокортикоиды (альдостерон) образуются в клетках клубочковой зоны, функции которых лишь частично находятся под контролем АКТГ. Все три последних этапа синтеза альдостерона, а именно образование кортикостерона из 11-дезоксикортикостерона, 18-гидроксикортикостерона и альдостерона находятся под контролем фермента Р450aldo.

Образование андрогенов в коре надпочечников осуществляется в ее сетчатом слое и отчасти в пучковой зоне конверсией 17-a гидроксипрегненолона в С-19 стероиды, к которым относится дегидроэпиандростерон и дегидроэпиандростерон сульфат. Андростендион образуется из 17-a гидроксипрогестерона при участии фермента 17,20 десмолазы. Андростендион может конвертироваться в тестостерон. У мужчин тестостерон надпочечникового происхождения является лишь небольшой частью от общего уровня тестостерона, циркулирующего в крови и экскретируемого с мочой.

Характер стероидогенеза определяется ферментными системами, активность которых зависит от АКТГ. Комплексирование АКТГ с рецептором инициирует серию последовательных реакций (см. главу I) и активирование цАМФ- зависимой протеинкиназы, которая в свою очередь приводит к фосфорилированию белков рибосом, образованию и повышению активности ферментов (холестеринаэстеразы, Р 450scc или десмолазы и др.), определяющих скорость стероидогенеза.

В тканях надпочечника под влиянием АКТГ отмечается повышение синтеза ДНК и РНК, увеличиваются размеры клеток, объем ядер, гипертрофируются ядрышко и пластинчатый комплекс, возрастает число липидных клеток в цитоплазме митохондрий, увеличивается гладкая эндоплазматическая сеть, т.е. структуры, ответственные за синтез кортикостероидов.

Биологически активными глюкокортикоидами в порядке убывания активности являются кортизол, кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол и 11-дегидрокортикостерон. В сутки надпочечниками секретируется 18-20 мг кортизола. Поступающий в кровообращение кортизол связывается a2-глобулином (кортикостероидсвязывающий глобулин, или транскортин). Более 95% кортизола крови связано с транскортином и находится в постоянном равновесии со свободной фракцией гормона, осуществляющей биологический эффект. Наряду с этим кортизол связывается также альбуминами, которые обладают к нему низкой аффинностью по сравнению с транскортином. В период беременности, а также при приеме экзогенных эстрогенов количество транскортина увеличивается и, естественно, возрастает количество кортизола, связанного с белками, в связи с чем скорость его разрушения уменьшается. При заболеваниях печени (цирроз и различные диспротеинемии) уменьшается фракция кортизола, связанного с транскортином. В клубочках почек фильтруется лишь свободный кортизол, около 90% которого реабсорбируется в почечных канальцах, а оставшаяся часть – около 330 нмоль (120 мг) – экскретируется с мочой в течение суток.

Основным местом обмена кортизола является печень, но почки, кишечник и легкие также принимают участие в обмене кортикостероидов. Период полураспада кортизола составляет 80-110 мин. В печени под влиянием ферментов 5b- и 5a-редуктаз происходит удаление кетоновой группы в кольце А и присоединение 4 атомов водорода с превращением кортизола в тетрагидрокортизол и окисление гидроксильной группы у С11 в кетоновую группу с превращением в тетрагидрокортизон. Эти метаболиты образуют парные соединения с глюкуроновой и серной кислотами, а так как эфиры этих соединений (глюкурониды) хорошо растворяются и плохо связываются с белками крови, они экскретируются с мочой.

Секреция кортизола, как и АКТГ, имеет характерный суточный ритм. Максимум секреции приходится на утренние часы (6-8 ч), и концентрация кортизола в сыворотке крови практически здоровых лиц в 8 ч утра составляет около 13-16 мкг/100 мл .

Глюкокортикоиды являются важными, необходимыми для жизни гормонами, которые принимают участие в регуляции обмена веществ в организме. Глюкокортикоиды повышают концентрацию глюкозы в крови за счет резкого увеличения глюконеогенеза в печени и снижения утилизации глюкозы на периферии (периферический антагонизм действию инсулина). Являясь катаболическими гормонами, глюкокортикоиды увеличивают распад белка и тормозят его синтез. Образовавшиеся в результате катаболизма белка в мышцах и других органах аминокислоты служат основным субстратом для глюконеогенеза.

Действие на жировой обмен проявляется в уменьшении образования жиров, перераспределении подкожной жировой клетчатки, увеличении липолиза в жировой ткани и повышении содержания глицерина, свободных жирных кислот и других липидов в крови (гиперлипидемии и гиперхолестеринемия).

Противовоспалительное влияние глюкокортикоидов проявляется в угнетении всех компонентов воспалительной реакции. При этом наблюдается уменьшение проницаемости капилляров, торможение экссудации и миграции лейкоцитов, снижение фагоцитоза как лейкоцитами, так и клетками ретикулоэндотелиальной системы, уменьшается пролиферация гистиоцитов, фибробластов и образование грануляционной ткани. В больших дозах глюкокортикоиды вызывают лизис лимфоцитов и плазматических клеток, уровень антител в крови снижается. Изменяется клеточно-опосредованный иммунитет, уменьшается гиперчувствительность и сенсибилизация организма к различным агентам. Кортизол стабилизирует мембраны лизосом, содержащих многие протеолитические ферменты.

Глюкокортикоиды совместно с альдостероном, катехоламинами и другими вазоактивными пептидами принимают участие в поддержании нормального артериального давления, потенцируя в основном влияние катехоламинов на стенку сосудов. Кроме того, при этом увеличивается образование ангиотензиногена, который превращается в ангиотензин и стимулирует секрецию альдостерона. Глюкокортикоиды повышают диурез, стимулируя скорость клубочковой фильтрации и уменьшая реабсорбцию воды, что является, вероятнее всего, результатом угнетения образования антидиуретического гормона. Кортизол обладает небольшой минералокортикоидной активностью, но при избыточном его образовании (болезнь Иценко-Кушинга) наблюдается усиление реабсорбции натрия в обмен на ионы калия в дистальных отделах канальцев почек, что приводит к задержке натрия в организме, увеличению объема внеклеточной жидкости и гипокалиемии.

Избыток глюкокортикоидов вызывает снижение количества зозинофилов и лимфоцитов в крови при одновременном увеличении нейтрофилов, эритроцитов и тромбоцитов. Развивается атрофия лимфатических узлов и вилочковой железы.

Мышечная слабость связана с усилением катаболизма белков и гипокалиемии. Одновременно происходят изменения в скелете в результате снижения секреции гормона роста, нарушение образования хряща и костной ткани, появляется различной степени остеопороз, уменьшается абсорбция кальция из желудочно-кишечного тракта и повышается экскреция его с мочой, что приводит к отрицательному балансу кальция в организме.

Кортизол является основным кортикостероидом, осуществляющим контроль секреции кортиколиберина и АКТГ.

Биологически активными минералокортикоидами в порядке убывания активности являются альдостерон, дезоксикортикостерон, 18-оксикортикостерон и 18-оксидезоксикортикостерон. Альдостерон способствует задержке в организме натрия и воды, стимулирует выделение калия, а также оказывает слабое глюкокортикоидное действие.

Секретируемый надпочечниками альдостерон с кровотоком достигает почек, где проникает в эпителиальные клетки дистальных отделов канальцев и связывается со специфическим цитоплазматическим рецептором. Альдостеронрецепторный комплекс затем перемещается в ядро и связывается с рецепторами, вызывая стимуляцию мРНК и синтез соответствующего белка (фермента), который и осуществляет повышенное выделение калия и задержку натрия (обмен ионов натрия на калий в дистальных отделах канальцев).

Секреция альдостерона в организме контролируется следующими факторами:

1) активностью ренин-ангиотензинной системы;

2) концентрацией ионов натрия и калия в сыворотке крови;

3) уровнем АКТГ;

4) простагландинами и кинин-калликреиновой системой.

Ренин-ангиотензинная система представлена набором компонентов, взаимодействующих в строгой последовательности. Ангиотензиноген образуется в печени под влиянием ренина, местом секреции которого является юкстагломерулярный аппарат кортикальных нефронов, конвертируется в ангиотензин I. Последний представляет собой декапептид (Асп-Арг-Вал-Тир-Илей-Гис-Про-Фала-Гис-Лей), под влиянием “конвертирующих ферментов” (киназы II) в легких преращающийся в ангиотензии II – биологически активный октапептид (Асп-Арг-Вал-Тир-Илей-Гис-Про-Фала), который стимулирует секрецию альдостерона и вызывает сужение артериол (не исключено, что это действие опосредуется через симпатическую нервную систему).

Таким образом, увеличение секреции ренина является необходимым условием для усиления секреции альдостерона. Считается, что скорость образования ренина зависит от:

а) снижения давления в юкстагломерулярном аппарате почки (барорецепторная гипотеза);

б) состояния симпатической нервной системы (адренергическая гипотеза);

в) снижения концентрации натрия в области плотного пятна-“macula densa” (гипотеза темного пятна).

Усиление высвобождения ренина наблюдается при следующих физиологических и патологических состояниях:

1) переход из горизонтального положения в вертикальное;

2) снижение внутрисосудистого давления и объема вследствие дегидратации, кровотечения, приема диуретиков, гипоальбуминемии;

3) стрессовые ситуации, повышение активности симпатический нервной системы, прием b-адреностимуляторов (изопреналин, адреналин);

4) ограничение приема натрия;

5) стимуляция секреции простагландинов, глюкагона, брадикинина;

6) сердечная недостаточность и цирроз печени;

7) снижение кровотока в почечной артерии.

В противоположность этому вазопрессин, a-адреностимуляторы, b-адреноблокаторы (индерал, обзидан), увеличение потребления натрия с пищей тормозят секрецию ренина.

Ионы калия стимулируют секрецию альдостерона непосредственно в клубочковой зоне коры надпочечника. Имеются многочисленные данные о контроле секреции альдостерона АКТГ, и суточный ритм секреции альдостерона (максимум высвобождения его в утренние часы) совпадает с ритмом секреции АКТГ. Уровень альдостерона в плазме изменяется при трансфузии простагландинов; кроме того, ингибитор синтеза простагландинов индометацин прерывает влияние натрия и увеличения внутрисосудистого объема на секрецию альдостерона. Не исключено, что действие осуществляется совместно с кининовой системой на уровне образования ренина или непосредственно альдостерона.

При свободной диете и нормальном содержании в ней хлорида натрия (поваренной соли) секреция альдостерона у практически здоровых лиц составляет от 100 до 500 нмоль/сут (30-150 мкг/сут) при концентрации его в сыворотке крови от 15 до 400 нмоль/л (5-15 нг/100 мл).

Как было указано выше, в сетчатом слое коры надпочечников происходит секреция половых гормонов (андрогенов и эстрогенов). Механизм действия и регуляция секреция половых гормонов описаны в главе 8.

Биосинтез кортикостероидов – сложный многоступенчатый процесс, осуществляемый при участии ферментов. Нарушение синтеза ферментов (в количественном или качественном отношении) приводит к нарушению биосинтеза кортикостероидов и развитию патологических состояний. Как правило, такие нарушения синтеза ферментов генетически обусловлены и лишь единичные случаи являются вторичными, возникающими в постнатальном периоде под влиянием различных повреждающих факторов (инфекция и др.)

На схеме 33 было показано, что наиболее часто встречаются нарушения следующих ферментов.

Дефект десмолазы или Р450scc (липоидная гиперплазия надпочечников). Очень редкая патология и в мировой литературе описано всего около 30 случаев такой патологии. При этом вследствие недостатка ферментов данной группы нарушается биосинтез кортикостероидов на самом раннем этапе, а именно блокируются отщепление боковой цепи холестерина и образование прегненолона, что проявляется резкой надпочечниковой недостаточностью. Кора надпочечников утолщена (гиперплазия), желтого цвета вследствие накопления холестерина. Новорожденные с таким дефектом, как правило, умирают в первые дни постнатального периода. Вне зависимости от генотипа строение наружных половых органов по женскому типу. При неполной блокаде десмолазной реакции жизнь новорожденных более продолжительна.

Дефект 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы. Сравнительно редкая недостаточность 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы, которая всегда сопровождается недостаточностью кортизола и наличием сольтеряющего синдрома. Недостаточность указанного фермента приводит к снижению синтеза кортизола и избыточного образования дегидроэпиандростерона. Нарушается, таким образом, образование глюкокортикоидов и минералокортикоидов, тогда как прегненолон избыточно превращается в дегидроэпиандростерон и 17a-гидроксипрогестерон, которые избыточно экскретируются с мочой. Хотя дегидроэпиандростерон обладает небольшой андрогенной активностью, тем не менее это приводит к нарушению наружных половых органов. Недостаточность биологически активных андрогенов у плодов мужского пола может приводить к развитию гипоспадии, а у новорожденных женского пола наблюдаются явления вирилизации (клиторомегалия).

При неклассической форме недостаточности этого фермента заболевание проявляется у детей в виде преждевременного пубертата, а у женщин в виде гирсутизма или олигоменореи, что часто трактуется как яичниковая гиперандрогения.

Дефект 17a-гидроксилазы или Р450с17. Как правило, недостаточность этого фермента сочетается с недостаточностью 17,20-лиазы. Это также сравнительно редкая патология биосинтеза кортикостероидов, при которой основные нарушения проявляются в образовании кортизола и других 17-гидроксикортикостероидов, а также эстрогенов и андрогенов. Выявлен аутосомно-рецессивный тип наследования. Биосинтез кортикостероидов сдвигается в сторону избыточного образования минералокортикостероидов, в основном дезоксикортикостерона, уровень которого в сыворотке крови может быть в 30-40 раз выше, чем в норме. Это приводит к задержке натрия в организме, гипокалиемическому алкалозу и артериальной гипертензии. Развивающаяся вследствие этого гиперволемия угнетает высвобождение ренина и соответственно ангиотензина, в связи с чем секреция альдостерона снижена и часто его уровень в сыворотке крови не определяется. В некоторых случаях может иметь место селективная недостаточность 17,20-лиазы, что сопровождается у таких больных нормальным содержанием кортизола и дезоксикортикостерона в сыворотке крови, при сниженном уровне гормонов надпочечника и половых желез. Недостаточность секреции эстрогенов, андрогенов при комбинированной недостаточности обоих ферментов приводит у женщин к первичной аменорее, недоразвитию вторичных половых признаков, а у мужчин – к псевдогермафродитизму и гинекомастии.

Дефект 21-гидроксилазы или Р450с21. Наиболее частая причина врожденной гиперплазии надпочечников. Как и предыдущая патология, характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Типично для этого нарушения избыточное образование 17a-гидроксипрогестерона и выделение его метаболита прегнантриола с мочой. При сольтеряющем синдроме выявляются низкое содержание натрия и высокий уровень калия в сыворотке крови. Повышено выделение натрия с мочой. Для подтверждения недостаточности 21-гидроксилазы необходимо определение концентрации 17-гидроксипрогестерона в плазме, которая, как правило, превышает в несколько раз уровень, наблюдаемый у здоровых новорожденных (от 100 до 700 нмоль/л при норме 50-60 нмоль/л). В связи с низкой секрецией альдостерона юкстагломерулярный аппарат почек гипертрофирован, а уровень ренина и ангиотензина в крови повышен.

Дефект 11b-гидроксилазы или Р450с11. Нарушается образование кортизола и вследствие избыточной секреции АКТГ биосинтез кортикостероидов осуществляется по пути образования андрогенов, что сопровождается вирилизацией. Образование избытка 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола приводит к развитию гипертензии. Отмечается избыточная экскреция с мочой тетрагидропроизводных 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола, а также прегнантриола и этиохоланолона. Наряду с вирилизацией у больных отмечается пигментация кожных покровов.

Дефект 18-гидроксилазы (кортикостерон метилоксидазы I – КМО I) и 18- оксидазы (кортикостерон метилоксидазы II -КМО-II). Проявляется в виде сольтеряющего синдрома и гипотонии. При этом нарушается биосинтез альдостерона, уровень которого в сыворотке крови не определяется, а предшественники альдостерона – 11-дезоксикортикостерон и кортикостерон – обнаруживаются в избыточном количестве. В связи с нормальной продукцией кортизола и АКТГ при этой патологии не развивается гиперплазия коры надпочечников, чем эта патология отличается от перечисленных выше.

Мозговой слой надпочечника и симпатическая нервная система являются производными нервного гребешка, т.е. имеют нейроэктодермальное происхождение и служат местом образования катехоламинов, к которым относят дофамин, норадреналин и адреналин. Биосинтез этих низкомолекулярных веществ происходит в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечника, ЦНС и адренергических симпатических волокнах постганглионарных нейронов. Катехоламины являются нейротрансмиттерами, которые опосредуют функцию ЦНС и симпатической нервной системы, принимая основное участие в регуляции сердечно-сосудистой системы. Исходным продуктом для образования катехоламинов является тирозин, который с помощью ряда соединений превращается в адреналин .

Вначале происходит гидроксилирование тирозина с образованием дигидроксифенилаланина (ДОФА). Он является предшественником катехоламинов, не обладает биологической активностью, но легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Образование ДОФА происходит при участии фермента тирозингидроксилазы (а), которая выявляется в мозговом слое надпочечника, ЦНС и тканях, иннервируемых симпатический нервной системой. Активность тирозингидроксилазы и гидроксилирование тирозина являются основным звеном в биосинтезе катехоламинов, лимитирующим его скорость.

Накопление фенилаланина и его метаболитов угнетает активность тирозингидроксилазы, поэтому при фенилкетонурии синтез катехоламинов снижен. Посредством ДОФА-декарбоксилазы (б) ДОФА превращается в дегидроксифенилэтиламин (дофамин), который при участии дофамин-b-оксидазы (в) и норадреналин-N-метилтрансферазы (г) превращается в норадреналин, а затем в адреналин.

Установлено, что гидроксилирование тирозина с образованием ДОФА происходит в митохондриях хромаффинных клеток. Декарбоксилирование ДОФА и образование дофамина осуществляется в цитозоле клетки, где в растворенном виде присутствуют ДОФА-декарбоксилаза и другие ферменты, необходимые для этого этапа биосинтеза катехоламинов. Дофамин попадает в гранулы клеток или терминали аксонов и в присутствии дофамин-b-оксидазы превращается в норадреналин. Далее норадреналин снова выходит в цитоплазму и, превратившись в адреналин, повторно поглощается гранулами.

Катехоламины в хромаффинных клетках локализуются в гранулах, которые служат резервуаром, местом их биосинтеза и высвобождения. Кроме катехоламинов, гранулы содержат липиды, нуклеотиды (АТФ), белки, ионы Са2+ и Mg2+. В гранулах мозгового слоя надпочечников содержится 80% адреналина и 20% норадреналина. Секреция катехоламинов осуществляется путем экзоцитоза; при этом содержание гранул “изливается” во внеклеточное пространство.

Гранулы выполняют следующие специфические функции: поглощают дофамин из цитозоля клетки и конвертируют его в норадреналин, являются местом “складирования” адреналина и норадреналина, предохраняют их от воздействия моноаминоксидазы и разрушения и в ответ на нервную стимуляцию высвобождают катехоламины в крови. При этом гранулы функционируют как тканевые буферные системы для катехоламинов; эту их функцию можно сравнить с функцией транспортных белков сыворотки крови для тироидных гормонов и кортикостероидов.

В окончаниях симпатических нервных волокон выявляются гранулы, содержащие лишь норадреналин. Аналогичные гранулы обнаружены и в ганглиях симпатической нервной системы. Норадреналин выявлен в головном и спинном мозге, наибольшая концентрация – в области гипоталамуса. Содержание адреналина в этих областях незначительно. Около 80% содержащегося здесь норадреналина локализуется в синаптосомах и нервных окончаниях. Следует отметить, что около 50% катехоламинов, содержащихся в области гипоталамуса и других базальных ганглиях головного мозга, приходится на дофамин.

Высвобождение катехоламинов как из мозгового слоя надпочечников, так и из окончаний симпатической нервной системы происходит под влиянием таких физиологических стимуляторов, как стресс, физическая и психическая нагрузка, повышение уровня инсулина в крови, гипогликемия, гипотония и др. Высвобождение катехоламинов происходит при участии ионов Са2+, который поступает в клетку или в окончания симпатической нервной системы. Поступающие в кровь катехоламины достигают периферических тканей, где накапливаются или метаболизируются прямо пропорционально симпатической иннервации тканей.

Инактивация катехоламинов происходит с участием двух ферментных систем катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы (МАО). КОМТ является внутриклеточным ферментом, который локализуется в цитоплазме. Считается, что около 50% КОМТ находится в синаптосомах центральной и периферической нервной системы, а остальная часть (50-55%) приходится на другие органы – печень, почку, кишечник, селезенку, слюнные железы, аорту, матку, жировую ткань, эритроциты.

МАО широко представлена в тканях организма (печень, почки, желудок, кишечник, нервная ткань, головной мозг, сердце, половые железы, надпочечники, тромбоциты) и локализуется на наружной мембране митохондрий. В мозговом веществе надпочечников большая часть МАО располагается в митохондриях и лишь незначительное ее количество выявляется в гранулах хромаффинных клеток.

Выявлены два изофермента: МАО-А и МАО-В. МАО-А – фермент нервной клетки, дезаминирующей серотонин, адреналин и норадреналин. МАО-В выявляется в других тканях. На схеме 35 показан обмен катехоламинов, а также их содержание в крови и моче практически здоровых лиц.

Недостаточность коры надпочечников

Недостаточность коры надпочечников принято подразделять на острую и хроническую, причем последняя может быть как первичной, так и вторичной. Первичная недостаточность развивается вследствие деструкции ткани надпочечников, тогда как вторичная является результатом секреции АКТГ и атрофии коры надпочечников.

  • Первичная хроническая недостаточность коры надпочечников
  • Вторичная недостаточность коры надпочечников
  • Врожденная гипоплазия надпочечников
  • Острая недостаточность коры надпочечников

Первичная хроническая недостаточность коры надпочечников (болезнь аддисона)

В 1855 г. Аддисон описал первичную хроническую недостаточность надпочечников на основании результатов 11 вскрытий. Эта форма надпочечниковой недостаточности встречается у 1 на 4000-6000 госпитализированных больных. Например, смертность от этого заболевания среди взрослого населения Великобритании составляет 0,04%. Хроническая надпочечниковая недостаточность чаще встречается у мужчин; соотношение мужчин и женщин, страдающих этим заболеванием, 2:1.

Этиология и патогенез. Клинические проявления хронической недостаточности надпочечников возникают тогда, когда функциональная ткань коры надпочечников нарушена деструктивным процессом на 90%. Раньше основной причиной хронической недостаточности надпочечников была туберкулезная инфекция, на долю которой приходилось до 80% всех случаев заболевания. Другие патологические процессы (бластомикоз, амилоидоз, гистоплазмоз, кокцидиомикоз, гемохроматоз и др.) при двустороннем поражении коры надпочечников являются причиной хронической их недостаточности в 10% случаев.

В настоящее время примерно в 50% случаев первичная хроническая недостаточность надпочечников возникает в результате так называемой первичной, или идиопатической, атрофии коры надпочечников, причем в последние годы происходит увеличение частоты такого поражения до 60-65% и соответствующее уменьшение частоты туберкулезного поражения коры надпочечников. В надпочечниках выявляется интенсивная лимфоидная инфильтрация и увеличение фиброзной ткани при выраженной атрофии функциональных клеток их коры. В сыворотке крови таких больных обнаруживаются антитела к микросомальным и митохондриальным антигенам клеток коры надпочечников. Такое поражение называют аутоиммунным адреналитом, причем он встречается в 21/2 раза чаще у женщин. Аутоантитела к функциональной ткани надпочечников имеются у 50-55% больных, страдающих первичной атрофией коры надпочечников. Среди больных с антителами к клеткам коры надпочечников 88% женщин. Часто у одних и тех же больных наряду с наличием аутоантитела к клетке коры надпочечников выявляются антитела к островкам поджелудочной железы. При этом обнаруживаются цитоплазматические антитела к клеткам коры надпочечника и антитела к 21 a-гидроксилазе (Р450с21). H.Tanaka и соавт. (1997) описали новый высокочувствительный иммунопреципитирующий метод для определения антител к 21-гидроксилазе (Р450с21), позволяющий диагностировать аутоиммунную деструкцию коры надпочечников на доклинической стадии болезни, когда еще отсутствует полная клиническая картина хронической недостаточности коры надпочечников.

Аутоиммунное поражение коры надпочечников часто встречается как компонент аутоиммунного полигландулярного синдрома I и II типа. Аутоиммунный полигландулярный синдром I типа развивается в детском возрасте (около 10-12 лет) и включает гипопаратироз, недостаточность надпочечников и кандидомикоз. Часто указанная недостаточность перечисленных желез сочетается с гипогонадизмом, пернициозной анемией, алопецией, витилиго и хроническим активным гепатитом.

Аутоиммунный полигландулярный синдром II типа наблюдается у взрослых, обычно после 20-летнего возраста и характеризуется триадой: сахарный диабет, аутоиммунные заболевания щитовидной железы и надпочечниковая недостаточность. При аутоиммунном полигландулярном синдроме II типа установлена ассоциация с генами системы HLA-DR3 и DR4, тогда как при аутоиммунном полигландулярном синдроме I типа такой ассоциации нет.

При туберкулезном поражении надпочечники могут быть увеличены, однако чаще сморщенные, фиброзноизмененные. Лишь микроскопически в некоторых случаях удается выявить небольшие участки гиперплазии клеток коры надпочечников. В патологический процесс вовлекается мозговой слой надпочечника, который почти постоянно полностью разрешен. Активный туберкулезный процесс в надпочечниках выявляется крайне редко. Как правило, туберкулезная инфекция распространяется в надпочечники гематогенно из очагов, локализованных в легких, костях, мочеполовых и других органах.

Клиническая картина. Больные, как правило, не могут определить время начала заболевания и указывают на постоянно прогрессирующую общую и мышечную слабость, усиливающуюся к концу дня. У больных же, страдающих неврастенией, общая слабость (которая уменьшается в течение дня) выражена не вечером, а утром. По мере прогрессирования надпочечниковой недостаточности общая и мышечная слабость переходит в адинамию, речь замедляется, голос становится тихий. Сравнительно часто необычная слабость выявляется во время интеркуррентных инфекций или в период нарушений функции желудочно-кишечного тракта. Мышечная слабость является результатом нарушения углеводного и электролитного обмена. Наряду с общей слабостью отмечается снижение массы тела. Эти два симптома имеются у всех больных, страдающих надпочечниковой недостаточностью. Похудание происходит как за счет дегидратации, так и снижения аппетита и последующего присоединения тошноты и рвоты.

Гиперпигментация наблюдается почти у всех больных. Отложение меланина в первую очередь увеличивается в местах трения кожи, на участках, подвергающихся воздействию солнечных лучей, сосках молочных желез, а также на слизистых оболочках (губы, щеки и др.). В дальнейшем развивается генерализованная гиперпигментация, связанная с избытком секреции АКТГ и b-меланоцитостимулирующего гормона. У некоторых больных на фоне общей гиперпигментации кожи имеются участки депигментации – витилиго, что служит проявлением аутоиммунного процесса. Витилиго, как правило, обнаруживается у больных, имеющих антитела к клеткам надпочечников.

Артериальная гипотония выявляется у 88-90% больных. Систолическое артериальное давление 90 или 80 мм рт.ст., диастолическое – ниже 60 мм рт.ст. В редких случаях диастолическое давление может быть в норме. Снижение объема плазмы ведет к уменьшению минутного и ударного объема сердца. Пульс мягкий, малый, замедленный. Дегидратация и снижение общего количества натрия в организме ведут к уменьшению внеклеточного объема жидкости и являются одним из факторов гипотонии. Выше указывалось, что кортизол совместно с катехоламинами регулирует тонус сосудистой стенки. Снижение секреции этих гормонов является одним из основных факторов, ведущих к развитию гипотонии.

Нарушаются функции желудочно-кишечного тракта. Наиболее часто встречаются тошнота, рвота, анорексия, запоры, сменяющиеся диареей. Снижается секреция соляной кислоты и пепсина. Патогенез желудочно-кишечных симптомов связывают с повышенной секрецией хлорида натрия в просвет кишечника. Рвота и диарея усиливают потерю натрия и приводят к развитию криза острой недостаточности надпочечников.

Гипогликемия развивается в результате снижения секреции кортизола, уменьшения глюконеогенеза, запасов гликогена в печени и проявляется в виде приступов, сопровождающихся слабостью, раздражительностью, чувством голода, потливостью. Такие приступы обычно развиваются утром (натощак) или после длительного перерыва между приемами пищи.

Никтурия является одним из частых симптомов хронической недостаточности надпочечников.

Изменение функции ЦНС проявляется в снижении умственной деятельности и памяти, концентрации внимания, иногда состояниях депрессии и острого психоза. Заместительная терапия нормализует функцию ЦНС и перечисленные симптомы уменьшаются прямо пропорционально нормализации уровня кортизола в крови. У женщин, страдающих хронической надпочечниковой недостаточностью, отмечается выпадение волос (оволосение на лобке, в подмышечных впадинах) в связи с тем, что у них надпочечники являются основным местом синтеза андрогенов, тогда как у мужчин они синтезируются преимущественно яичками.

При обследовании у больных, страдающих хронической надпочечниковой недостаточностью, выявляются повышение содержания эозинофилов в крови, анемия и относительный лимфоцитоз. Характерный признак – повышение уровня калия и креатинина при снижении концентрации натрия в сыворотке крови, что отражает влияние кортикостероидов на функцию почек и изменение содержания электролитов во внеклеточном и внутриклеточном пространстве. Недостаток глюкокортикоидов и минералокортикоидов является причиной избыточного выделения натрия с мочой, и уровень его в крови снижается до 110 ммоль/л, хлоридов – ниже 98,4 ммоль/л, а концентрация калия поднимается выше 5 ммоль/л. Содержание кальция в сыворотке также повышено иногда до 4,24 ммоль/л (17 мг/100 мл). Гиперкальциемия в таких случаях сочетается с гиперкальциурией, жаждой, полиурией и гипостенурией. Абсорбция кальция в кишечнике и его выход из костей увеличиваются. Нормализация кальциевого обмена происходит при адекватной заместительной терапии.

Наблюдаются нарушения функции почек: снижается скорость клубочковой фильтрации и почечного кровотока.

Хроническая надпочечниковая недостаточность проявляется снижением содержания кортикостероидов в крови и уменьшением экскреции 17-ОКС и 17-КС с мочой.

Диагноз и дифференциальная диагностика основываются не только на данных клинической картины и лабораторного исследования, но и на прямом подтверждении снижения функциональной активности надпочечников. Прямым подтверждением гормональной недостаточности коры надпочечников является определение флюорогенных кортикостероидов в плазме. Если уровень кортикостероидов в крови, взятой в 8-10 ч утра, меньше 170 нмоль/л (6 мкг/100 мл), то диагноз недостаточности надпочечников не вызывает сомнения. Наличие или отсутствие пигментации указывает на первичный или вторичный характер заболевания.

Одной из самых простых и надежных фармакодинамических проб, которую можно рекомендовать для быстрой диагностики надпочечниковой недостаточности, является проба с АКТГ. После определения уровня флюорогенных кортикостероидов или кортизола в плазме крови внутримышечно или внутривенно вводят 0,25 мг синтетического АКТГ (синактен). Спустя 30 мин концентрация кортикостероидов исследуется вновь. Если функция коры надпочечников не нарушена, наблюдается не менее чем двукратное повышение кортикостероидов в крови обследуемого. Пробу с синактеном целесообразно сочетать с лечением преднизолоном, так как он не мешает определению флюорогенного кортизола. При подозрении на острую недостаточность надпочечников больному одновременно с введением 0,25 мг синактена начинают инфузию раствора преднизолона (30-60 мг) и периодически 1 раз в час исследуют в крови концентрацию флюорогенного кортизола. Если спустя 4-6 ч она остается низкой, можно говорить о недостаточности надпочечников.

В дифференциальной диагностике первичной и вторичной недостаточности надпочечников используют 24-часовую пробу с депо-синактеном (препарат пролонгированного действия). Через 1, 4, 8 и 24 ч после парентерального введения 1 мг депо-синактена определяют уровень кортикостероидов в плазме крови. При первичной недостаточности надпочечников во всех пробах уровень кортизола будет низким, тогда как при вторичной недостаточности спустя 4 ч он поднимается до 700 нмоль/л (25 мкг/100 мл) и выше. Во избежание острой недостаточности надпочечников эту пробу нужно проводить, не прерывая заместительной терапии преднизолоном.

Проба с лизин-вазопрессином выполняется в течение 2 ч. В норме в конце 2-часовой внутривенной инфузии четырех прессорных единиц лизин-вазопрессина уровень кортикостероидов крови повышается в 3-31/2 раза по сравнению с исходным. Кроме большей продолжительности исследования, недостаток теста состоит в том, что лизин-вазопрессин нередко вызывает тошноту, усиленную кишечную перистальтику и частые позывы на стул. Проба противопоказана при ишемической болезни сердца.

Одним из самых распространенных доступных и надежных стимуляторов адренокортикотропной функции гипофиза и коры надпочечников является инсулин. Инсулинотолерантный тест проводится путем внутривенного введения простого инсулина в дозе 0,1 ЕД на 1 кг массы тела. Методика выполнения теста и его интерпретация аналогичны пробе с АКТГ. К сожалению, инсулиновая проба противопоказана лицам с ишемической болезнью сердца, эпилепсией, а главное больным, у которых уровень флюорогенных кортикостероидов в крови ниже 170 нмоль/л (6 мкг/100 мл). Последнее обстоятельство несомненно исключает применение инсулиновой пробы у больных с предполагаемой острой недостаточностью надпочечников. Проба с инсулином позволяет дифференцировать туберкулезное поражение коры надпочечников от деструкции ее аутоиммунным процессом. Туберкулезное поражение надпочечников сопровождается деструкцией мозгового слоя, тогда как при поражении аутоиммунным процессом изменения происходят только в кортикальном слое надпочечника. Определяя в период проведения инсулинового теста наряду с глюкокортикоидами и содержание адреналина в сыворотке крови, можно установить причину, вызвавшую хроническую недостаточность надпочечников.

Для диагностики гипоальдостеронизма проводится определение концентрации альдостерона в плазме крови или его экскреции с мочой. И здесь предпочтение следует отдавать не одномоментному исследованию уровня альдостерона, а фармакодинамическим тестам. Специфическим стимулятором секреции альдостерона является ангиотензии; 0,5 мг препарата, растворенного в 50-100 мл изотонического раствора хлорида натрия или глюкозы, вводят внутривенно путем инфузии в течение 50-60 мин под постоянным контролем артериального давления. Отсутствие повышения концентрации альдостерона в конце инфузии указывает на гипоальдостеронизм.

Проба с низкосолевой диетой применяется для выявления скрытой недостаточности секреции альдостерона. Определение альдостерона при первичной хронической недостаточности надпочечников показывает, что уровень альдостерона в крови может быть в норме или снижен, тогда как содержание ренина повышено в связи со снижением объема плазмы.

Метаболические нарушения и расстройство электролитного обмена приводят к изменению ЭКГ. Обычно обнаруживается увеличенный и заостренный зубец Т, который в отдельных отведениях может даже превосходить по высоте наибольший зубец комплекса QRS. Возможно замедление предсердно-желудочковой или внутрижелудочковой проводимости.

Рентгенография области почек позволяет в некоторых случаях выявить кальцификацию в области надпочечников.

Дифференциальную диагностику первичной хронический недостаточности надпочечников необходимо проводить с заболеваниями, протекающими с явлениями пигментации, в частности с гемохроматозом, при котором пигментации отсутствуют на слизистых оболочках и имеется характерное отложение гемосидерина в потовых железах. Наряду с серо-коричневой пигментацией кожи выявляются пигментный цирроз печени и сахарный диабет.

Порфирия также сопровождается генерализованной коричневой пигментацией, однако характерно наличие большого количества уропорфирина в плазме, моче и кале.

Отравления солями тяжелых металлов (мышьяк, цинк, свинец, ртуть и пр.) могут сопровождаться пигментацией кожи и края десен, но пигментация слизистых оболочек отсутствует.

Местная пигментация встречается при язвенном колите, циррозе печени, меланосаркоме, пигментно-сосочковой дистрофии кожи (acanthosis nigricans), нейрофиброматозе.

При пеллагре на пигментированных участках кожи, которые на конечностях имеют вид носков и перчаток, выявляются признаки дерматита. Кроме того, при этом заболевании постоянно встречаются диарея и деменция.

Следует учитывать расовую принадлежность больного, а также возможность наличия солнечного загара. Сравнительно часто скрыто протекающая хроническая недостаточность надпочечников под влиянием избыточной солнечной радиации переходит в клинически выраженную надпочечниковую недостаточность.

Снижение массы тела больного всегда наблюдается при хронической недостаточности надпочечников, поэтому при дифференциальной диагностике необходимо также иметь в виду заболевания, сопровождающиеся похуданием: хронические инфекции (туберкулез), синдромы малабсорбции, злокачественные новообразования, лейкемия. Уровень глюкокортикоидов в крови в этих случаях в норме или незначительно снижен, однако ответная реакция на стимуляцию АКТГ не изменена.

Лечение. Больные с первичной хронической недостаточностью надпочечников нуждаются в постоянном приеме кортикостероидов. У большинства больных для полной компенсации достаточно введения только глюкокортикоидов; в некоторых случаях дополнительно необходимо назначение и минералокортикоидов. Гидрокортизон (кортизол) является препаратом выбора и назначается по 30 мг в день (20 мг утром и 10 мг вечером). Кортизон обычно применяется в дозе 40-50 мг (25 мг утром и 12-15 мг вечером). Другие синтетические глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон, триамцинолон и др.) менее желательны, так как они не оказывают минералокортикоидного действия. При выраженной минералокортикоидной недостаточности дополнительно рекомендуются ДОКСА (по 5 мг 1 раз в сутки внутримышечно), триметилацетат дезоксикортикостерона (по 1 мл 2,5% раствора парентерально 1 раз в 2-3 нед) или фторгидрокортизон/кортинеф (0,05-0,1 мг в сутки). По силе минералокортикоидного действия альдостерон и кортинеф (фторгидрокортизон) эквивалентны. Избыток минералокортикоидов вызывает отеки, головные боли, повышение артериального давления, гипокалиемический алкалоз и мышечную слабость. В этих случаях необходимо отменить минералокортикоиды и назначить хлорид калия.

Кроме того, больным рекомендуется прием повышенного количества поваренной соли и аскорбиновой кислоты. У женщин, страдающих хронической недостаточностью надпочечников, возможны беременность и нормальные роды. Как правило, во время беременности необходимость в минералокортикоидах уменьшается вследствие повышения секреции прогестерона. Однако прием глюкокортикоидов необходимо увеличивать, а в некоторых случаях требуется парентеральное введение гидрокортизона. В период родов глюкокортикоиды вводят внутривенно.

Хирургическое вмешательство у больных с хронической недостаточностью надпочечников производят при условии внутривенного введения гидрокортизона (100-200 мг в зависимости от вида операции). В течение первых 3-4 дней послеоперационного периода гидрокортизон вводят также парентерально, а затем постепенно переходят на обычные дозы препаратов заместительной терапии.

Прогноз при ранней диагностике и адекватной заместительной терапии, как правило, благоприятный. Больные не могут заниматься тяжелым физическим трудом. Лица, страдающие недостаточностью надпочечников, должны знать, что любое стрессовое состояние (инфекция, физическое или умственное перенапряжение и др.) требует увеличения приема глюкокортикоидов. Принцип диспансерного наблюдения в отношении этих больных должен соблюдаться неукоснительно. Следует активно осуществлять и контролировать их трудоустройство, а также постоянно разъяснять окружающим необходимость щадящего режима в производственных и домашних условиях. Все эти больные снабжаются специальной памяткой, в которой указан рациональный график приема кортикостероидов и оптимальные для данного больного разовая и суточная дозы различных кортикостероидных препаратов. Подчеркивается необходимость немедленного обращения к врачу при появлении слабости, недомогания, повышении температуры, болях в животе, диарее и других признаках ухудшения состояния. Запрещаются употребление алкоголя, прием барбитуровых снотворных, использование щелочных минеральных вод для запивания таблеток, содержащих кортикостероиды.

Вторичная недостаточность коры надпочечников

Вторичная недостаточность коры надпочечников развивается в результате первичного поражения гипоталамуса или гипофиза и недостаточности секреции АКТГ, что приводит к двусторонней атрофии коры надпочечников. Кроме того, вторичная недостаточность коры надпочечников может быть следствием длительного приема экзогенных кортикостероидов или ликвидации длительно протекающего эндогенного гиперкортицизма.

Этнология и патогенез. Снижение секреции АКТГ возможно при поражении гипоталамо-гипофизарной области опухолевым или другим процессом (базальный менингит, гистиоцитоз и др.), а также при врожденной или приобретенной сосудистой патологии. Как правило, недостаточность секреции АКТГ сопровождается нарушением секреции и других тропных гормонов гипофиза: гонадотропного, соматотропного и тиротропного. Очень редко встречается изолированная недостаточность секреции АКТГ (см. “Гипопитуитаризм”).

Необходимо отметить ятрогенную недостаточность секреции АКТГ, связанную с длительным приемом с лечебной целью различных глюкокортикоидов. Длительная недостаточность секреции АКТГ приводит не только к функциональным, но и морфологическим изменениям коры надпочечников: развивается атрофия пучковой и сетчатой зон коры надпочечников. Клубочковая зона и, следовательно, секреция минералокортикоидов страдают в меньшей степени. Атрофические изменения коры надпочечников могут достигать такой степени, что даже длительная стимуляция АКТГ не приводит к восстановлению секреции кортикостероидов.

Клиническая картина. При вторичной недостаточности коры надпочечников клиника не отличается от таковой при первичной надпочечниковой недостаточности, за исключением отсутствия гиперпигментации. Раньше такие случаи расценивали как “белый аддисониз”. Кроме того, при вторичной надпочечниковой недостаточности в меньшей степени выражены или даже отсутствуют симптомы недостаточности минералокортикоидов. Однако наряду с недостатком секреции АКТГ имеются клинические признаки недостаточности секреции гонадотропинов и других тропных гормонов гипофиза, что отсутствует при первичной надпочечниковой недостаточности.

Для выявления недостатков секреции АКТГ проводят пробу с инсулином, лизин-вазопрессином. Кроме того, проба со стимуляцией АКТГ или синактеном позволяет подтвердить вторичный генез надпочечниковой недостаточности. Для предупреждения развития острой недостаточности надпочечников АКТГ или синактен вводят лишь после предварительного приема преднизолона (см.выше).

Лечение. Заместительная терапии проводится глюкокортикоидами (кортизон, гидрокортизон). Назначение минералокортикоидов не требуется. При явлениях недостаточности секреции других тропных гормонов гипофиза необходима соответствующая заместительная терапия. При развитии острой надпочечниковой недостаточности требуется энергичная терапия глюкокортикоидами. Введение АКТГ в этих ситуациях не показано, так как атрофированная кора надпочечников не в состоянии обеспечить организм необходимым количеством кортикостероидов.

Врожденная гипоплазия надпочечников

(adrenal hypoplasia congenita – AHC)

Это редкая форма недостаточности надпочечников, которая встречается в виде спорадической, аутосомно-рецессивной и Х-связанной формы и проявляется у новорожденных в виде сольтеряющего синдрома надпочечниковой недостаточности. Описаны сочетание врожденной гипоплазии надпочечников с гипогонадотропным гипогонадизмом (G. Matfin и соавт., 1994). Х-связанная форма врожденной гипоплазии надпочечников часто сочетается с мышечной дистрофией Дюшена и недостаточностью глицеринкиназы. Генетические исследования показали, что в таких случаях наблюдается делеция хромосомы Хр21. Сравнительно недавно J. Nakae и соавт. (1996) идентифицировали ген DAX-1 [DSS (dosage sensetive sex) – AHC критическая область на Х хромосоме, 1 ген], т.е. этот ген ответствен за Х-связанную форму врожденной гипоплазии коры надпочечников в сочетании с гипогонадотропным гипогонадизмом. Изучая структуру гена DAX-1 у 6 больных с врожденной гипоплазией коры надпочечников, указанные авторы идентифицировали 5 новых мутаций этого гена в С-терминальном домене DAX-1 белков. Это относится к 11 терминальным аминокислотам С-фрагмента, которые необходимы для нормального эмбриогенеза коры надпочечников.

Острая недостаточность коры надпочечников

Острая недостаточность коры надпочечников – синдром, развивающийся в результате резкого снижения или полного выключения функции коры надпочечников.

Этиология и патогенез. Острая недостаточность коры надпочечников может быть осложнением первичной или вторичной хронической недостаточности (неадекватная заместительная терапия, снижение дозы или отмена глюкокортикостероидов, стрессовые ситуации – инфекция, травма, операция).

Первичная острая недостаточность коры надпочечников (синдром Уотерхауса – Фридериксена) является следствием внутриутробного кровоизлияния в надпочечники во время тяжелых или осложненных родов, кровоизлияния в надпочечники при менингококковой или другой тяжелой септической инфекции, при синдроме острой диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, а также в результате острого тромбоза сосудов надпочечников.

Синдром Уотерхауса – Фридериксена, как и первичная хроническая недостаточность коры надпочечников, связан с разрушением коры. Поскольку деструктивный процесс в этом случае протекает интенсивнее (обычно это кровоизлияние в надпочечники, реже острая ишемия), синдром недостаточности надпочечников развивается внезапно, без предшествующей стадии хронического дефицита кортикостероидов. Патогенез классического синдрома Уотерхауса – Фридериксона, возникающего на фоне тяжелой, остро текущей (обычно септической) инфекции, окончательно не выяснен. Высказывается мнение, что этот синдром является частным случаем так называемого общего адаптационного синдрома, т.е. следствием тяжелого сепсиса, вызывающего перенапряжение и истощение адаптационных гипофизарно-адреналовых механизмов. Такая точка зрения подтверждается тем, что во многих случаях типичного (по этиологии и клинической картине) синдрома Уотерхауса – Фридериксена в надпочечниках отсутствуют анатомические изменения. По-видимому, таков же механизм развития острой надпочечниковой недостаточности у новорожденных в процессе осложненных родов или у беременных с тяжелым токсикозом, но не исключено, что во всех рассматриваемых случаях этот синдром является следствием каких-то других механизмов.

Острая недостаточность надпочечников изредка осложняет некоторые системные заболевания (узелковый периартериит, системная красная волчанка и др.). Наблюдаемые в этих условиях кровоизлияния в надпочечниках или их острая ишемия обусловлены тромбозом центральной надпочечниковой вены или (чрезвычайно редко) тромбозом либо эмболией многочисленных мелких артериальных сосудов надпочечников.

Если рассматривать синдром Уотерхауса – Фридериксена как стадию истощения общего адаптационного синдрома, то, очевидно, сюда же следует отнести и аддисонический криз, развивающийся иногда во время тяжелых соматических заболеваний, обширных травм или сложных хирургических вмешательств. Адаптивная роль гипофизарно-адреналовой системы в формировании ответных реакций на воздействие экзогенных факторов установлена и общепризнана. В соответствии с теорией общего адаптационного синдрома при длительном воздействии неблагоприятных (стрессовых) факторов развивается стадия истощения, которая сопровождается снижением функции надпочечников и морфологическими изменениями в их корковом слое (Селье, 1960). Многочисленные клинические исследования подтвердили, что функция коры надпочечников снижается при тяжелых нагноительных заболеваниях, туберкулезе легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, злокачественных опухолях, пороках сердца и др.

При обширных ожогах, тяжелых множественных переломах, массивных кровопотерях, а также тяжелом течении перечисленных заболеваний и во время хирургических вмешательств, предпринимаемых у этих больных, в послеоперационном периоде (особенно если он осложнился кровотечением, перитонитом, пневмонией, сепсисом и т.д.) относительная недостаточность надпочечников усугубляется и может развиться синдром острой их недостаточности.

Относительно редкой патогенетической разновидностью острой недостаточности коры надпочечников является синдром, развивающийся при травматическом повреждении надпочечных желез. Это иногда происходит при закрытых повреждениях почек, печени или селезенки в результате тупой травмы живота, поясничной области, падении с высоты и т.д. Реже травма надпочечников (тем более двусторонняя) является следствием обширных хирургических вмешательств на органах брюшной полости и забрюшинного пространства.

Хирургическая или острая недостаточность надпочечников, патогенетическая, связанная с врожденным нарушением ферментных систем в надпочечниках или с изменением чувствительности к АКТГ соответствующих надпочечниковых структур, обычно развивается в младенческом или раннем детском возрасте. В этой группе больных наиболее частой причиной функциональной недостаточности надпочечников является врожденная гиперплазия коры надпочечников, точнее, ее сольтеряющая разновидность (синдром Дебре – Фибигера), связанная с ферментным дефектом гидроксилирования стероидного кольца в положении 21. При этой форме врожденной гиперплазии коры надпочечников развивается дефицит глюкокортикоидов и минералокортикоидов, что сопровождается выраженными метаболическими (главным образом электролитными) нарушениями.

Редким патологическим состоянием и, следовательно, редкой причиной острой недостаточности надпочечников является врожденная надпочечниковая ареактивность. Синдром, описанный Шепардом и др. (1959), развивается на 2-м году жизни и характеризуется неполноценной секреторной реакцией надпочечников на эндогенную стимуляцию АКТГ. Клинически синдром проявляется астенизацией, гиперпигментацией кожных покровов, мышечной слабостью и адинамией. Под действием различных провоцирующих (стрессовых) факторов, а иногда спонтанно может развиваться острый пароксизм, характеризующийся неукротимой рвотой, гипотонией, судорогами и комой.

Большую группу среди лиц с повышенным риском развития острой недостаточности надпочечников в случае острых инфекционных заболеваний, травм и т.д. составляют больные, получающие с лечебной целью кортикостероиды.

Число больных, которым по поводу болезни Иценко-Кушинга или других заболеваний произведена двусторонняя адреналэктомия, постоянно возрастает. Острая недостаточность надпочечников у таких больных часто развивается в результате неадекватной заместительной терапии кортикостероидами (в частности, противопоказаны снотворные – барбитураты, которые ускоряют распад кортикостероидов в печени, в связи с чем эффект заместительной терапии снижается). Однако и хорошо подобранная доза кортикостероидов может оказаться недостаточной уже при легких простудных заболеваниях или повышенных физических нагрузках, тем более при операциях, травмах, родах. Все эти факторы также являются частой причиной острой недостаточности надпочечников у больных после тотальной адреналэктомии. Острая недостаточность надпочечников неоднократно развивалась и после односторонней адреналэктомии.

Клиническая картина. Наиболее характерными книническими признаками аддисонического криза являются тошнота, рвота, резчайшая мышечная слабость, высокая температура, сердечно-сосудистые расстройства, диарея, абдоминальный синдром и нарушения психики. Выраженность отдельных симптомов изменчива, что обусловливает разнообразие клинических форм криза.

Ведущим клиническим симптомом острой недостаточности надпочечников обычно является глубокое снижение артериального давления, которое чаще всего носит характер коллапса или кардиоваскулярного шока, резистентного к стандартной противошоковой терапии. В частности, аддисонический коллапс не устраняется катехоламинами, что дополнительно свидетельствует об отсутствии их дефицита даже при тотальной адреналэктомии. Более того, такие присущие аддисоническому кризу симптомы, как акроцианоз, профузный пот, похолодание конечностей, гипертермия, некоторые абдоминальные и психические симптомы, в определенной степени связаны именно с повышением активности симпатико-адреналовой системы. Психические расстройства широко варьируют как по форме, так и по глубине (заторможенность, оглушенность, галлюцинации, делирий, кома), поэтому нередко у больных с острой недостаточностью надпочечников ошибочно диагностируют маниакальный или параноидный психоз, токсический синдром, церебральную кому и др.

Абдоминальные симптомы аддисонического криза: тошнота, рвота, диарея, сильные боли в животе, метеоризм, уменьшение перистальтических шумов, симптомы раздражения брюшины также очень характерны. Довольно часто у этих больных развивается острый геморрагический гатроэнтерит, сопровождающийся напряжением передней брюшной стенки, кровавой рвотой, меленой, т.е. типичной картиной острого желудочно-кишечного кровотечения. Если такая форма аддисонического криза возникает у больного после операции, появляется реальная угроза неопределенной и крайне опасной релапаротомии.

Диагноз острой недостаточности коры надпочечников основывается в первую очередь на данных клинической картины и подтверждается лабораторными исследованиями (см. “Первичная хроническая недостаточность коры надпочечников”). Концентрация кортизола в плазме у человека с нормальной функцией коры надпочечников при различных стрессовых ситуациях или шоке составляет 20-120 мкг/100 мл. Содержание кортизола в крови больных в таких случаях ниже 20 мкг/100 мл свидетельствует об острой недостаточности надпочечников.

Лечение. Основным лечебным мероприятием после установления диагноза острой недостаточности надпочечников является массивная кортикостероидная терапия. Предпочтительнее использовать водорастворимые препараты гидрокортизона (кортизола), причем обязательно методом внутривенной инфузии, так как любой другой путь введения и другие кортикостероидные препараты при данном состоянии значительно менее эффективны.

В качестве первоначальной меры при аддисоническом кризе нужно немедленно одноврементно ввести в вену 100 мг гидрокортизона гемисукцината. В дальнейшем постоянную внутривенную инфузию водорастворимого гидрокортизона осуществляют вместе с инфузией изотонического раствора хлорида натрия и 5% раствора глюкозы (для предупреждения гипогликемии) со скоростью 1 л за первые 11/2 ч.

Несмотря на то, что при аддисоническом кризе содержание натрия в сыворотке крови обычно резко снижено, переливание гипертонического раствора не показано, за исключением тех редких случаев, когда в крови значительно повышена концентрация калия. Обычно после введения гидрокортизона быстро снижается содержание калия в сыворотке крови в связи с его перемещением в межклеточные пространства. В этой связи необходимо более частое определение уровня калия в сыворотке крови для своевременного выявления угрожающей гипокалиемии и предупреждения этого осложнения.

Проводимая в сочетании с гормональной терапией внутривенная инфузионная терапия направлена на коррекцию имеющихся нарушений водно-электролитного, углеводного и белкового обмена. В первые сутки внутривенная инфузия составляет 3-4 л и включает 300-400 мг кортизола (гидрокортизона), изотонический раствор хлорида натрия, 5% раствор глюкозы и другие растворы, необходимые для коррекции водно-электролитных нарушений. Дополнительно вводят легкоусвояемые белковые препараты (альбумин, протеин, амминозол и др.). Объемное соотношение перечисленных растворов зависит от динамики клинического статуса и данных лабораторного контроля. Особое внимание следует обращать на адекватную коррекцию (под тщательным лабораторным контролем) электролитных нарушений, так как при острой недостаточности надпочечников имеющаяся гиперкалиемия тем более опасна, что чувствительность миокарда к избытку ионов калия и склонность к развитию тяжелых нарушений возбудимости и проводимости (вплоть до фибрилляции желудочков) у таких больных повышены. Для предотвращения указанных осложнений лечение аддисонического криза должно сопровождаться мониторированием ЭКГ.

Большинство отечественных ученых рекомендуют дополнительно к инфузии кортизона при аддисоническом кризе вводить минералокортикоиды (ДОКА) или гормоны мозгового слоя надпочечников (адреналин, норадреналин). Несмотря на то, что при аддисоновой болезни наряду с поражением коры надпочечника в патологический процесс вовлекается и мозговой его слой (особенно при туберкулезном или другом деструктивном поражении надпочечника), недостаточности катехоламинов нет. Очевидно нет нужды и в применении минералокортикоидов, так как доза кортизола свыше 100 мг оказывает достаточное минералокортикоидое действие.

Обычно со 2-го дня лечения необходимое количество жидкости вводится внутрь. Суточная доза кортизола при этом снижается до 100-150 мг, а на 3-й день – до 50-75 мг. В этот период, если минералокортикоидное действие указанных доз кортизола проявляется недостаточно, следует добавить гормоны минералокортикоидного действия (ДОКА, 3-метил-ДОКА) или фторгидрокортизон (кортинеф, флоринеф) в дозе 0,05-0,2 мг в день.

В дополнение к патогенетической гормональной и инфузионной терапии проводится этиотропное лечение, направленное на устранение причины недостаточности надпочечников (антитоксическая: противошоковая, гемостатическая; антибиотикотерапия и т.д.). Симптоматическое лечение состоит в назначении кардиотропных, аналептических, седативных, витаминных и других препаратов по показаниям.

Своевременное выявление скрытой недостаточности надпочечников и адекватная заместительная терапия кортикостероидными гормонами под постоянным контролем – наиболее эффективные методы профилактики аддисонического криза.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников

Врожденная гиперплазия коры надпочечников, которая раньше называлась адреногенитальным синдромом, является клиническим синдромом или симптомокомплексом, развитие которого связано с нарушением секреции кортикостероидов вследствие врожденного дефекта ферментов, ответственных за биосинтез этих гормонов. Сниженное образования кортизола приводит к повышению секреции АКТГ с последующим развитием гиперплазии коркового слоя коры надпочечников. Для синдрома врожденной гиперплазии коры надпочечников характерна триада: низкий уровень кортизола и высокое содержание АКТГ в крови, двусторонняя гиперплазия надпочечников. Типичным для этой патологии является интактность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников является следствием нарушения активности ферментов, осуществляющих биосинтез стероидов. Эти ферменты контролируют гормоны не только в надпочечниках, но и в половых железах, поэтому при данной патологии имеется также нарушение секреции половых гормонов.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников встречается не столь редко и составляет от 1:5000 до 1:67 000. Исследования показали наличие аутосомно-рецессивного пути наследования. Врожденная гиперплазия коры надпочечников может быть подразделена на следующие формы: недостаточность 21-гидроксилазы (классическая и неклассическая формы), недостаточность 11b-гидроксилазы (классическая и неклассическая формы), недостаточность 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы, недостаточность 17a-гидроксилазы с недостаточностью 17,20-лиазы или без нее, недостаточность 20,22 десмолазы (липоидная гиперплазия коры надпочечников), недостаточность метилоксидазы I и II типа.

Недостаточность 21-гидроксилазы (Р450с21). Встречается наиболее часто из перечисленных ферментных нарушений коры надпочечников. Выраженные (классические) формы этого синдрома встречаются у новорожденных в Швеции с частотой 1:10000, а в странах северной Европы частота выявления при проведении гормональных исследований составляет от 1:500 до 1:1000. Что касается взрослой или неклассической формы этого синдрома, то частота этой патологии встречается у евреев-Ашкенази – 1:27; в Испании – 1:53: в Югославии – 1:63; в Италии – 1:333 и в гетерогенной популяции Нью-Йорка – 1:100. Таким образом, недостаточность 21-гидроксилазы, с учетом неклассической ее формы, является одним из самых часто встречающихся наследственных заболеваний. Ген Р450с21 локализуется на коротком плече 6-й хромосомы (6р) и представлен в виде активного гена (CYP21) или в виде неактивного псевдогена (CYP21P), вблизи локуса HLA, кодирующего 4-й компонент комплемента (С4А и С4В). В большинстве случаев недостаточности 21-гидроксилазы выявлены мутации CYP21, которые возникают в связи с его взаимодействием с СYP21P, что приводит к различным делециям гена, на долю которых приходится до 95% всех мутаций CYP21. При недостаточности 21-гидроксилазы блокируется конверсия 17-гидроксипрогестерона в 11-деоксикортизол, приводя к снижению образования кортизола и накоплению предшественников кортизола, т.е. 17-гидроксипрогестерона, прегненолона, 17-гидроксипрегненолона и прогестерона, которые в сетчатом слое коры надпочечников в повышенных количествах конвертируются в надпочечниковые андрогены – дегидроэпиандростерон, d4-андростендион и тестостерон. Клинически недостаточность 21-гидроксилазы протекает в виде двух форм: вирильного, сольтеряющего и неклассической формы этого синдрома.

Вирильная форма синдрома связана с частичной недостаточностью 21-гидроксилазы. Как правило, при этом наблюдается компенсация функции коры надпочечников в результате повышения секреции АКТГ, т.е. уровень кортизола в крови снижен незначительно или определяется на нижней границе нормы. Повышенная секреция АКТГ, однако, приводит к значительному образованию андрогенов, прогестерона и 17-гидроксипрогестерона, которые угнетают сользадерживающую активность альдостерона на уровне канальцев почек. Повышение уровня ренина в плазме приводит к компенсаторному усилению секреции альдостерона. Таким образом, компенсаторные механизмы (усиление секреции АКТГ), посредством которых осуществляется нормализация секреции кортизола и альдостерона, приводят к избыточному образованию андростендиона (см. “Гормоны надпочечника”). Содержание андростендиона в крови значительно повышено и хотя этот стероид обладает незначительной биологической активностью, однако на периферии он конвертируется в тестостерон, который и ответствен за развитие вирилизации. Отмечается повышение экскреции андрогенов, имеющих кислород в положении С11.Если у здоровых лиц соотношение выделения с мочой 11-дезокси-17- кетостероидов и 11-окси-17-кетостероидов составляет 4:1, то у больных вирильной формой синдрома это соотношение 1:1. Характерно также для недостаточности 21-гидроксилазы избыточное выделение прегнантриола и его метаболита 17-гидроксипрогестерона.

Клиническая картина. Вирильная форма синдрома обусловлена повышенной секрецией андрогенов, и у плода женского пола избыток приводит к маскулинизации наружных половых органов (увеличение клитора, изменение половых губ вплоть до закрытия входа во влагалище). Наружные гениталии в этих случаях приобретают вид мужских половых органов: мошонка без яичек и гипоспадия. Внутренние половые органы остаются женскими: яичники, матка с придатками. У плодов мужского пола недостаточность 21-гидроксилазы приводит к небольшим изменениям: незначительное увеличение наружных половых органов, полового члена и пигментация мошонки.

В постнатальном периоде продолжающаяся избыточная секреция андрогенов усиливает явления вирилизации. Появляются преждевременное оволосение на лобке, в подмышечных впадинах, на лице, туловище, акне. У некоторых мальчиков значительно увеличивается половой член и возникают эрекции. Отмечается ускорение роста и окостенения костей скелета, развития мышечной системы. Вначале больные обгоняют в росте своих сверстников, а в дальнейшем в связи с преждевременным закрытием зон роста отстают. У девочек также прогрессируют явления вирилизации, телосложение – по мужскому типу .

В пубертатный период менструации не наступают, так как повышенное количество андрогенов, секретируемых надпочечниками по принципу “обратной связи”, тормозит образование и выделение гонадотропинов, которое в нормальных условиях в этот период увеличивается. У мальчиков по этой же причине угнетается развитие яичек, и они остаются маленькими. Однако в некоторых случаях вирильного синдрома частично сохраняется функция половых желез, и у девочек могут наблюдаться менструации, как правило, скудные и нерегулярные, а у мальчиков – явления сперматогенеза.

Диагностика вирильной формы синдрома недостаточности 21-гидроксилазы основывается на данных клинической картины, определения экскреции с мочой 17-КС (суммарных и по фракциям) и прегнантриола, уровня андрогенов и 17-гидроксипрогестерона в плазме. Лабораторные исследования позволяют выявить повышение экскреции 11-окси-17-кетостероидов, а также андростерона, этиохоланолона, увеличение содержания в крови андростендиона и снижение уровня тестостерона. Экскреция прегнантриола с мочой резко повышена. Концентрация 17-гидроксипрогестерона в плазме крови также увеличена, тогда как содержание кортизола в крови и экскреции 17-ОКС – на нижних границах нормы. В ответ на стимуляцию АКТГ (синактен или кортросин) отмечается резкое увеличение уровня 17-гидроксипрогестерона. Этот тест используется как скрининг-тест для выявления “стертых”, неклассических форм синдрома. Уровень ренина в плазме и скорость секреции альдостерона повышены.

Лечение. До применения кортикостероидов больные, как правило, при резко выраженной форме заболевания умирали в первые годы жизни при явлениях надпочечниковой недостаточности. Синтез кортикостероидов и их применение изменили судьбу этих больных. Основным видом лечения является прием кортизола или его аналогов (кортизон, преднизолон). Начальные дозы кортикостероидов должны быть в 2 раза выше физиологических, и после нормализации лабораторных показателей (17-КС и прегнантриол) дозы постепенно снижают до минимальных, при которых указанные выше показатели остаются в пределах нормы.

Новорожденные с острым надпочечниковым кризом требуют немедленной обильной гидратации с коррекцией уровня электролитов в крови и введением гидрокортизона натрий сукцината или натрий фосфата в дозе 1,5-2 мг/кг внутривенно, а затем и через рот. Для детей в возрасте до 2 лет начальные дозы составляют 30 мг кортизола (7,5 мг преднизолона), в возрасте 2 и 6 лет – соответственно 50 и 100 мг, для взрослых – 100 мг кортизола в сутки (20 мг преднизолона).

Некоторые авторы рекомендуют начинать лечение с небольших доз кортикостероидов, постепенно увеличивая их, добиваясь нормализации выделения 17-КС и прегнантриола.

Чем раньше начата терапия глюкокортикоидами, тем лучше результаты лечения. Снижение секреции АКТГ под влиянием приема глюкокортикоидов приводит к уменьшению образования андрогенов, нормализации их секреции и прекращению вирилизации организма. При различных стрессовых ситуациях (инфекция, операция, травмы и др.) дозу глюкокортикоидов необходимо увеличивать.

Сольтеряющая форма синдрома. Более глубокое нарушение, при котором имеется низкая секреция кортизола и альдостерона, несмотря на избыточное образование АКТГ. Таким образом, если при вирильной форме влияние на потерю натрия организмом избыточно образующихся предшественников кортизола (прогестерона и 17- гидроксипрогестерона) компенсируется секрецией альдостерона, то при сольтеряющей форме вследствие более глубокого нарушения дефекта 21-гидроксилазы снижено образование альдостерона и результатом такого комбинированного действия является развитие клинической картины, протекающей по типу острой недостаточности надпочечников. Уровень ренина в сыворотке крови повышен; отмечается гипертрофия юкстагломерулярного аппарата почки. Повышается содержание и ангиотензина в крови, который также способствует потере натрия через почки. Наряду с этим более резко выражены симптомы вирилизации, особенно у плодов женского пола (полное заращение половой щели и появление мошоночноподобного образования – псевдогермафродитизм).

Клиническая картина. У новорожденных при рождении выявляются указанные выше изменения наружных половых органов, пигментация кожи, снижается масса тела вследствие избыточной потери натрия и дегидратации организма. Уровень калия в крови повышен, натрия и хлоридов – снижен. На 5-10-й день после рождения развивается картина острой недостаточности надпочечников: рвота, диарея, боль в животе, апатия, и часто это состояние расценивается как пилоростеноз, для которого характерен гипокалиемической алкалоз. В отсутствие патогенетической терапии развиваются явления сердечно-сосудистой недостаточности и смерть наступает от внезапной остановки сердца вследствие гиперкалиемии.

Диагностика основывается на определении уровня электролитов в крови, а также повышенном содержании 17-гидроксипрогестерона в плазме крови и значительной экскреции с мочой прегнантриола и 17-КС. При вирилизации необходимо определение кариотипа и полового хроматина.

Лечение. Больные нуждаются в повышенном количестве жидкости и хлорида натрия. Для этой цели рекомендуется внутривенное введение раствора, содержащего 0,9% хлорида натрия и 5% глюкозы из расчета 40-60 мл на 1 кг массы тела. В некоторых случаях количество жидкости увеличивается до 100 мл/кг. При острой недостаточности надпочечников наряду с этим назначают кортизол в суточной дозе 50-75 мг. В период такой терапии необходимо опасаться развития отека легких, сердечной недостаточности и гипернатриемии. Дополнительное введение калия не показано. Как и при любом виде надпочечниковой недостаточности, противопоказаны обезболивающие вещества (морфин и др.) и барбитураты.

При выводе больного из состояния острой недостаточности надпочечников продолжают заместительную терапию, включающую наряду с приемом глюкокортикоидов (кортизола 20-25 мг в сутки, преднизолона 5-7 мг в сутки) и минералокортикоиды (ДОКА, 3-метилацетат дезоксикортикостерона, фторгидрокортизон – кортинеф или флоринеф – 0,05-0,1-0,2 мг в сутки). Адекватность заместительной терапии определяется по экскреции 17-КС и прегнантриола и нормализации секреции АКТГ.

Неклассическая форма недостаточности 21-гидроксилазы. Иногда это нарушение приобретенной или “взрослой” формы недостаточности 21-гидроксилазы. При рождении новорожденные женского пола имеют нормальные гениталии. В подростковом и пубертатном возрасте развивается гирсутизм, акне, нерегулярные менструации и даже бесплодие. Описано достаточное количество женщин, у которых после замужества при наличии нерегулярных месячных наступала беременность и роды, а в последующем наступала аменорея, бесплодие и при обследовании обнаруживались поликистозные яичники. Обследование таких женщин должно включать определение базального уровня 17-гидроксипрогестерона в крови и повторное исследование после стимуляции АКТГ. В норме содержание 17-гидроксипрогестерона через 60 минут после введения АКТГ не превышает 300-330 нг/100 мл. У больных с неклассической или поздней формой синдрома его уровень повышается до 1500 нг/100мл. Генетические исследования выявляют при этом ген HLA B14 или В47 в сочетании с CYP21B. Лечение неклассической формы недостаточности 21-гидроксилазы такое же, однако дозы глюкокортикоидов обычно ниже, чем при классических формах синдрома.

Недостаточность 11b-гидроксилазы. Нарушение биосинтеза кортикостероидов, связанное с недостаточностью 11b-гидроксилазы, встречается 1:100 000 в общей кавказоидной популяции (M. Zachmann и соавт., 1983), а в Израиле эта патология выявляется у 1:5000 до 1:7000 новорожденных (A. Rosler, 1992). Недостаточность 11b-гидроксилазы составляет около 5% от общего количества больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников. 11b-гидроксилаза необходима для нормального синтеза глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Имеется две изоформы этого фермента, которые кодируются двумя различными генами, локализованными на 8q21-q22 (M.J. Wagner и соавт., 1991). Основным считается ген CYP11B1 (или Р450XIB1), который экспрессируется в нормальных надпочечниках, и его транскрипция регулируется АКТГ посредством его вторичного мессенджера цАМФ. Второй ген CYP11B2 также экспрессируется в надпочечниках, но его транскрипция осуществляется на очень низком уровне. Последняя изоформа фермента называется также Р450XIB2 (или Р450aldo) и осуществляет гидроксилирование в 11-м положении, переводя 11- дезоксикортикостерон (DOC) в кортикостерон и 11-деоксикортизол в кортизол. В результате этой реакции (гидроксилирования в 18-м положении) через стадию 18-гидроксикортикостерона образуется альдостерон. Белок гена CYP11B1 (или Р450XIB1) осуществляет в основном гидроксилирование в 11-м положении, хотя и незначительно, но гидроксилирует углерод и 18-м положении. Считается, что Р450XIB1 локализуется в пучковой зоне, где контролирует синтез кортизола, а Р450XIB2 – в клубочковой зоне, где осуществляет синтез альдостерона. Показано, что мутация гена, функционирующего в пучковой зоне, приводит к нарушению синтеза кортизола и накоплению дезоксикортикостерона и его предшественников, вызывающих гипертензию. В случае мутации гена, функционирующего в клубочковой зоне, происходит нарушение синтеза альдостерона, что сопровождается клинической картиной сольтеряющего синдрома. У большинства больных недостаточность 11b-гидроксилазы приводит к повышенному образованию 11-дезоксикортикостерона, который, как известно, оказывает минералокортикоидное действие, способствуя задержке натрия в организме и развитию артериальной гипертензии. Гипертензия может быть незначительной или даже отсутствовать у детей раннего возраста. Недостаточное образование кортизола приводит по принципу “обратной связи” к гиперсекреции АКТГ, гиперплазии надпочечников, и наряду с повышением образования дезоксикортикостерона наблюдается увеличение секреции андрогенов, способствующих развитию различной степени вирилизации. Гипертензия, как правило, не коррелирует с наличием и степенью выраженности гипокалиемии или со со степенью выраженности вирилизации. При этой патологии отсутствует гиперплазия юкстагломерулярного аппарата почки и уровень ренина в плазме крови не повышен.

Помимо классической формы недостаточности 11b-гидроксилазы, описаны ее неклассические формы. Так, M.D. Birnbaum и L.I. Rose (1984) установили, что недостаточность 11b-гидроксилазы в зрелом возрасте сочетается с нарушениями менструальной функции.

Диагностика недостаточности 11b-гидроксилазы основывается на клинической картине (артериальная гипертензия и вирилизация). Если у больных с недостаточностью 21-гидроксилазы из-за недостаточности альдостерона нарушается способность к сохранению натрия в организме, то у больных с недостаточностью 11b-гидроксилазы вследствие избытка дезоксикортикостерона и других агонистов ДОКа имеют место задержка натрия в организме, увеличение объема циркулирующей жидкости, гипокалиемия, снижение рениновой активности в плазме и гипертензия. При лабораторном исследования выявляются увеличение уровня 11-деоксикортизола и дезоксикортикостерона в сыворотке крови и повышение экскреции их тетрагидропроизводных (повышение экскреции 17-КС, прегнантриола, тетрагидрокортизола и его производных). Отмечается резкое снижение или отсутствие 11-окисленных С19 и С21 стероидов в крови и моче. При пробе со стимуляцией АКТГ имеет место характерное увеличение 11-деоксикортизола и ДОКа. Проба с дексаметазоном приводит к снижению выделения 17-КС и 17-гидроксикортикостероидов (дериваты тетрагидрокортизона).

Заместительная терапия глюкокортикоидами приводит к нормализации АКТГ, дезоксикортикостерона и андрогенов, что клинически проявляется нормализацией артериального давления и уменьшением или исчезновением симптомов вирилизации.

Недостаточность 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы. Сравнительно редкая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников, которая была описана в 1962 г. A.M. Bongiovanni как адреногенитальный синдром, связанный с недостаточностью 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы. Этот фермент необходим для синтеза биологически активных d4-надпочечниковых стероидов и половых гормонов (d4-3-оксо/кето/-стероиды) из относительно биологически неактивных предшественников – d5-стероидов (3 b-гидрокси-d5-стероидов). Недостаточность трех b-гидроксистероидных дегидрогеназ/d5-d4-изомераз (или 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы) является, таким образом, одной из форм врожденной гиперплазии надпочечников. Установлено, что у человека контроль синтеза фермента осуществляется двумя генами, ответственными за синтез: ген 3b-гидроксистероидной дегидрогенезы I типа, который специфически экспрессируется в плаценте и различных периферических тканях (кожа, молочная железа, печень) и ген 3b-гидроксистероидная дегидрогеназа II типа, который преимущественно экспрессируется в надпочечниках и половых железах. Недостаточность 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы связана с мутацией соответствующего гена. R. Sanchez и соавт. (1989,1991,1994) охарактеризовали клоны кДНК, кодирующие 3b-гидроксистероидную дегидрогеназу I и II типа. Затем было показано, что оба гена состоят из 4 экзонов и 3 интронов. Локус 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы локализуется на 1-й хромосоме (1р13). Показано, что недостаточность 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы обусловлена мутацией гена 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы II типа (M. Zerah и соавт., 1994). 3b-Гидроксистероидная дегидрогеназа является необходимой для биосинтеза всех классов стероидов: прогестины, минералокортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены и эстрогены. Поэтому недостаточность этого фермента проявляется нарушением образования кортизола, альдостерона, а также снижением конверсии дегидроэпиандростерона в андростендион и последнего в тестостерон. В этой связи в сыворотке крови таких больных избыточно определяется прегненолон, 17a-гидроксипрегненолон и дегидроэпиандростендион. 3b-Гидроксистероидная дегидрогеназа необходима также для образования половых гормонов в гонадах, что ведет к недостаточному образованию андростендиона и тестостерона.

У новорожденных обоих полов при недостаточности 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы выявляется клиническая картина сольтеряющего синдрома различной степени тяжести. У новорожденных мужского пола эти нарушения сочетаются с псевдогермафродитизмом, тогда как у новорожденных женского пола имеется нормальная дифференцировка наружных половых органов и умеренная вирилизация вследствие того, что дегидроэпиандростерон оказывает слабое андрогенное действие. Если при тяжелой степени сольтеряющего синдрома болезнь не диагностируется в первые дни, то прогноз заболевания может оказаться серьезным. Предположить правильный диагноз у мальчиков позволяет неопределенность наружных половых органов и гипоспадия. Однако при неполной недостаточности фермента, даже при наличии нарушений развития наружных половых органов у мальчиков, правильный диагноз в некоторых случаях устанавливается только в пубертатном периоде. Дифференцировка наружных половых органов у девочек в норме или может иметь место только умеренная клиторомегалия. Поэтому часто диагноз устанавливается только при наступлении адренархе.

Помимо классической формы недостаточности 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы, чаще встречается неклассическая форма заболевания, при которой вирилизация развивается после адренархе или наступления пубертата. Это аутосомно-рецессивное нарушение биосинтеза кортикостероидов, которое по данным некоторых авторов встречается даже чаще, чем неклассическая форма недостаточности 21-гидроксилазы. P. Schram и соавт. (1992) указывают, что эта форма заболевания часто расценивается как следствие избыточной секреции андрогенов (гиперандрогения) с последующим гирсутизмом, акне и бесплодием. Характерным для данной патологии является низкорослость, причем часто у девочек рост на 5-10 см ниже, чем можно предполагать исходя из роста их родителей. В 50% случаев выявляются при этом поликистозные яичники. Эти исследователи указывают, что из 700 женщин при наличии в клинической картине признаков избытка андрогенов у 16% при обследовании была выявлена неклассическая форма 3b-гидроксистероидной недостаточности. У мальчиков вирилизация проявляется в виде ускоренного роста и увеличения наружных половых органов, тогда как у девочек отмечается умеренная вирилизация вследствие того, что дегидроэпиандростерон оказывает слабое андрогенное действие.

При гормональном обследовании выявляется увеличение содержания андрогенов в сыворотке крови. Проба с АКТГ показывает, что через 60 мин после введения уровень прегненолона в сыворотке крови повышается до 1600 нг/100мл или выше; содержание дегидроэпиандростерона – до 1800 нг/мл и выше; отношение прегненолона к 17-гидроксипрогестерону 60 или выше, а отношение концентрации прегненолона к кортизола 50 или выше (T. Eldar-Geva и соавт., 1990).

Лечение проводится кортизолом или преднизолоном, прием которых приводит к снижению секреции АКТГ и нормализации секреции кортикостероидов. Чаще всего проводится терапия дексаметазоном по 0,25 или 0,5 мг на ночь. Клинический эффект оценивается через 3-4 месяца лечения. В некоторых случаях требуется назначение минералокортикоидов (фторгидрокортизона). При значительном гирсутизме дополнительно рекомендуется спиронолактон или комбинация эстрогенов с прогестероном в низких дозах. У некоторых женщин с вирилизмом и мускулинизацией положительный эффект получен от использования нестероидного антиандрогена – флютамида. У женщин при неклассической форме синдрома с наличием поликистозных яичников нормализация активности 3b-гидроксистероидной дегидрогеназы наблюдалась через 3 месяца лечения агонистами гонадолиберина.

Недостаточность 17a-гидроксилазы (Р450сa). Цитохром Р450с17 является ферментом, который обладает активностью как 17a-гидроксилазы, так и 17,20-лиазы. Установлено, что это соединение кодируется геном, который экспрессируется как в надпочечниках, так и в половых железах. Ген, называемый также CYP17, локализуется на 10-й хромосоме (q 24-25) и состоит из 8 экзонов. Недостаточность 17a-гидроксилазы приводит к частичной или полной блокаде образования кортизола, тогда как секреция кортикостерона и дезоксикортикостерона не нарушается. Недостаток секреции кортизола является причиной повышения секреции АКТГ с последующей гиперплазией коры надпочечников, где стероидогенез сдвигается в сторону избыточного образования дезоксикортикостерона, уровень которого в плазме крови значительно повышен. Под влиянием избытка дезоксикортикостерона отмечаются задержка натрия в организме и артериальная гипертензия. Наблюдающаяся при этом гиперволемия вызывает снижение активности ренин-ангиотензинной системы. Секреция альдостерона также значительно понижена. 17-Гидроксилирование является необходимым этапом в образовании андрогенов, поэтому оно также уменьшается и, естесственно, приводит к снижению образования эстрогенов. В пубертатном периоде вторичные половые признаки у девочек выражены недостаточно или отсутствуют и имеет место первичная аменорея.

В связи с тем, что кортикостерон обладает глюкококортикоидной активностью, недостаточность глюкококортикоидов не проявляется так резко, как при дефекте других ферментов стероидогенеза. Однако повышение кортикостерона и дезоксикортикостерона способствует развитию гипертонии и гипокалиемии. Недостаток андрогенов приводит к нарушению формирования наружных половых органов у мальчиков с явлениями псевдогермафродитизма, а в пубертатном возрасте – к развитию генекомастии. Отсутствие функционального ответа яичек на действие гонадотропных гормонов свидетельствует об инфантилизме у таких мальчиков и девочек в пубертатном периоде. Применение тестостерона в этот период приводит к маскулинизации. Для диагностики недостаточности 17a-гидроксилазы наряду с наличием у мальчииков псевдогермафродитизма необходимо определение полового хроматина и кариотипа, который способствует мужскому полу – XY. В крови определяется повышение содержания АКТГ, кортикостерона и дезоксикортикостерона при снижении уровня кортизола и альдостерона.

У девочек диагностика этого нарушения затруднена, так как наружные половые органы развиты нормально и лишь в период полового созревания выявляется недостаточность функции яичников. Наличие гипертонии и гипокалиемии позволяет заподозрить это заболевание и провести соответствующее определение уровня гормонов в крови. Для недостаточности 17-a-гидроксилазы установлен аутосомно-рецессивный тип наследования.

Заместительная терапия глюкокортикоидами приводит к снижению секреции АКТГ, уменьшению образования кортикостерона и дезоксикортикостерона и нормализации артериального давления. В препубертатный период показано назначение половых гормонов.

В случае задержки яичек в брюшной полости и развития наружных половых органов у мальчиков по женскому типу некоторые ученые рекомендуют удаление таких яичек из-за возможности их злокачественного перерождения; после этого проводится заместительная терапия женскими половыми гормонами.

Недостаточность кортикостерон метилоксидазы II типа. Проявляется снижением образования альдостерона, тогда как биосинтез предшественников альдостерона и дезоксикортикостерона остается ненарушенным. Клинически недостаточность кортикостерон метилоксидазы II типа протекает в виде сольтеряющего синдрома. Биосинтез других кортикостероидов (кортизола и др.) не нарушен и секреция АКТГ у таких больных в норме, поэтому отсутствуют признаки вирилизации и пигментации, характерные для этих форм врожденной гиперплазии надпочечников. В большинстве случаев недостаточность кортикостерон метилоксидазы II типа протекает в компенсированной форме; кортикостерон и дезоксикортикостерон оказывают незначительное минералокортикоидное действие и, как правило, дополнительного приема хлорида натрия с пищей достаточно для поддержания обмена электролитов на нормальном уровне. Лишь в некоторых случаях для этого требуется назначение фторкортизона или других минералокортикоидов (ДОКСА и др.).

Липоидная гиперплазия надпочечников. Наиболее тяжелое нарушение биосинтеза кортикостероидов, при котором имеется недостаточность десмолазы (20,22-десмолазы или Р450scc), осуществляющей наиболее ранний этап биосинтеза, а именно образование прегненолона из холестерина. Ген, кодирующий десмолазу (CYP11A), локализуется на 15-й хромосоме. При недостаточности этого фермента блокируется синтез альдостерона, кортизола, андрогенов, и такая патология несовместима с жизнью. Новорожденные умирают в первые дни жизни. На вскрытии обнаруживаются увеличенные в размерах надпочечники с высоким содержанием липидов, в основном холестерина, что и послужило основанием для названия этого нарушения-липоидная гиперплазия надпочечников. Нарушение биосинтеза стероидов наблюдается не только в надпочечниках, но и в половых железах, и у плодов мужского пола в отсутствие андрогенов развитие наружных половых органов происходит по женскому типу. Правильное установление пола в этих случаях возможно лишь при определении полового кариотипа. При ранней диагностике необходима немедленная заместительная терапия, включающая кортизол, минералокортикоиды, а также дополнительный прием хлорида натрия. Прогноз неблагоприятный.

Влияние катехоламинов на клеточном уровне опосредуется через адренергические рецепторы, которые можно представить как трансмембранные белки, имеющие 7 трансмембранных фрагментов, а также внеклеточный (аминотерминальный) и внутриклеточный (карбокситерминальный) концы. Эти области адренорецептора ответственны за комплексирование с катехоламинами и хотя имеют очень близкую последовательность аминокислот, но они обладают определенной селективной чувствительностью к различным дофаминовым агонистам, что определяется некоторыми различиями в пятом и седьмом сегменте, которые ответственны за связывание гормона с G-белками. Выше отмечалось, что G-белки состоят из a-, b- и g-субъединиц. Комплексирование гормона с соответствующим рецептором сопровождается диссоциацией a-субъединицы от b- и g-субъединицы. После этого ГТФ замещает ГДФ на a-субъединице и вызывает диссоциацию b- и g-субъединиц. Комплекс a-субъединиц-ГТФ активирует пострецепторные механизмы, приводящие к биологическому эффекту гормона. В результате такого взаимодействия инициируются внутриклеточные процессы, приводящие к физиологическому эффекту. Различают a- и b-адренергические рецепторы, каждый из которых в свою очередь подразделяется на 2 подтипа. a1-адренергические рецепторы опосредуют сосудистые эффекты и сокращения гладких мышц, что проявляется сужением периферических сосудов, расширением зрачка и увеличением потоотделения, тогда как a2-адренергические рецепторы в случае их активирования ингибируют высвобождение норадреналина. Исследованиями последних лет показано, что a1 в свою очередь подразделяются на a1А, a1В, a1С и a1D, тогда как a2-рецепторы – на a2А, a2В, a2С. Фенилэфрин, метоксамин, циразолин являются агонистом b1-рецептора, тогда как празозин – селективным антагонистом a1-рецептора. Клонидин же относится к агонистам b2-рецептора, а йогимбин и раувольсцин – к селективным антагонистам a2-рецептора. Фентоламин и феноксибензамин действуют подобным образом на оба типа рецепторов. b-Адренергические рецепторы подразделяются на b1, опосредующие прямое стимулирующее влияние на сердце, и b2, которые осуществляют релаксацию гладких мышц матки, бронхов и сосудов, опосредуют гликогенолиз в печени. Агонистом для b-рецепторов является изопротеренол, для b1-рецепторов – добутамин, для b2-рецепторов – прокатерол и тербуталин и для b3-рецепторов BRL37344. Адреналин и норадреналин являются равнозначными агонистами для b1-рецепторов, тогда как норадреналин является слабым агонистом для b2-рецепторов. Антагонистом для b-рецепторов является пропранолол, для b1-рецеторов – бетаксолол, для b2-рецепторов – бутоксамин. b3-Адренергические рецепторы локализуются в жировой ткани и опосредуют липолиз жира.

a-Адренергические рецепторы, как указывалось выше, также подразделяются на 2 вида: a1- и a2-рецепторы. В постсинаптических окончаниях локализуются преимущественно a1-рецепторы, тогда как a2-рецепторы расположены в пресинаптических окончаниях, где они контролируют высвобождение катехоламинов из окончаний симпатических нервов.

Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на различное биологическое влияние стимуляции a-, и b-рецепторов на органы и ткани, стимуляция функций желудочно-кишечного тракта и сердца безусловно является результатом активации как a-, так и b-рецепторов.

Катехоламины принимают участие в регуляции секреции гормонов: через b-рецепторный механизм стимулируют высвобождение глюкагона, ренина, гастрина, паратгормона, кальцитонина, инсулина и тироидных гормонов, однако через a-рецепторный механизм угнетают секрецию инсулина.

В последние годы обнаружено наличие третьего типа адренергических рецепторов – дофаминергических, т.е. рецепторов, отвечающих на дофамин (D1, D2, D4, D5 подтипы этих рецепторов), но не на другие катехоламины. Они выявлены в ЦНС (гипоталамус и другие области), в сосудах почек. Гипоталамус модулирует функцию передней доли гипофиза посредством не только гипоталамических гормонов, но и катехоламинов. Было обнаружено, что для стимуляции высвобождения ФСГ и ЛГ и угнетения высвобождения пролактина и СТГ требуются относительно высокие дозы норадреналина и адреналина (5-100 мкг) по сравнению с дофамином (1мкг). Производные лизергиновой кислоты бромокриптин и лерготрил угнетают секрецию пролактина в результате того, что являются агонистами дофаминовых, а правильнее D2-рецепторов,тогда как фенолдопа – агонистом D1-рецепторов. Антагонистом D5 является клозапин. D2- агонисты (бромокриптин и др.) успешно применяются в терапии акромегалии, гиперпролактинемии, болезни Иценко-Кушинга.

На основании проведенных исследований установлено, что a- и b-рецепторы – иммунологически близкие структуры. Под влиянием различных условий возможна транформация a- в b-рецепторы. Это позволило высказать предположение, что a- и b-рецепторы представляют собой аллостерические конформации одной и той же структуры.

b-Адренергическое влияние опосредуется через стимуляцию мембраносвязанного фермента аденилатциклазы, увеличение цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирование специфических белков.

Стимуляция a2-адренергического рецептора сопровождается ингибированием гуанин-нуклеотидного регуляторного белка, что в свою очередь приводит к снижению активности каталитической субъединицы аденилатциклазы и уменьшению образования цАМФ. a1-Адренергическое влияние опосредуется кальций-полифосфоинозидной системой (см. выше). Комплексирование гормона (катехоламинов) с этим рецептором приводит к активизации данной системы: образованию двух мессенджеров – диацилглицерина и инозитол-трифосфата (ИФ3). Последний способствует повышению внутриклеточного кальция, а диацилглицерин активирует специфические протеинкиназы, фосфорилирующие определенные ферменты, что и проявляется различным биологическим эффектом.

Катехоламины влияют на обмен веществ посредством увеличения скорости утилизации энергии и повышения мобилизации энергетических запасов для использования их в тканях. Стимуляция обменных процессов сопровождается повышением образования тепла (термогенез) и при этом увеличивается потребление кислорода. Наличие достаточного количества источников энергии обеспечивается стимуляцией гликогенолиза и липолиза. Дополнительно к прямому действию катехоламины оказывают большое влияние на обмен веществ и через поджелудочную железу: через a- рецепторный механизм снижается секреция инсулина и через b-рецепторный механизм стимулируется высвобождение глюкагона.

При полноценном пищевом рационе в печени человека содержится 100 г (1720 кДж, или 400 ккал) и в скелетных мышцах около 300 г (5160 кДж, или 1200 ккал) гликогена. Влияние катехоламинов на стимуляцию гликогенолиза осуществляется как через активацию аденилатциклазы и цАМФ (b-рецепторы), так и механизмом, связанным с изменением вхождения Са++ в клетку (a-рецепторы). Стимуляция как a, так и b-адренергических рецепторов приводит к увеличению выхода глюкозы из печени. Механизм гликогенолиза, индуцированного катехоламинами в других тканях, менее ясен, но отличается от того, что, описано для печени.

Жировые депо у человека в среднем составляют 15 кг, или 570 500 кДж (135 000 ккал). Катехоламины усиливают липолиз через активацию липазы триглицеридов, что опосредуется через b3-адренергические рецепторы с последующим активированием аденилатциклазы и цАМФ. Имеются сообщения, что стимуляция a-адренергических рецепторов уменьшает скорость липолиза.

Белок в организме представлен в основном в мышечной ткани, где его количество составляет 6 кг (103 200 кДж, или 24 000 ккал). Под влиянием катехоламинов наблюдается протеолиз, хотя увеличивается синтез многих специфических белков. В основном для расхода энергии мобилизуются запасы жиров и углеводов, а белки используются в том случае, если эти источники энергии израсходованы.

Под влиянием катехоламинов стимулируются процессы глюконеогенеза в печени, где для образования глюкозы используются лактат, глицерин и аланин. Эти процессы опосредуются через активацию a-адренергических рецепторов.

Таким образом, биологическое значение катехоламинов в организме велико. Наряду с непосредственным влиянием на обмен веществ катехоламины оказывают опосредованное действие через секрецию других гормонов (СТГ, инсулин, глюкагон, ренин-ангиотензинная система и др.)

Вирилизирующие опухоли коры надпочечников

Вирилизирующие опухоли коры надпочечников, или андростеромы, встречаются сравнительно редко. Эти опухоли секретируют андрогены, избытком которых обусловливается клиническая картина заболевания. Андростеромы в 2 раза чаще наблюдаются у женщин, чем у мужчин, и проявляются клинической картиной синдрома врожденной гиперплазии надпочечников. Андростеромы нередко встречаются на первом году жизни. Если при врожденной гиперплазии коры надпочечников явления вирилизации вследствие врожденного нарушения биосинтеза кортикостероидов развиваются уже в период внутриутробного развития и выявляются при рождении, то при вирилизирующих опухолях коры надпочечников – только в постнатальном периоде в зависимости от времени возникновения опухоли. Это различие необходимо иметь в виду при дифференциальной диагностике врожденной гиперплазии надпочечников.

Макроскопически андростеромы – твердые, заключенные в соединительную капсулу опухоли, и без гистологического исследования трудно определить их доброкачественность или злокачественность. Правда, злокачественные опухоли всегда по размерам больше, чем доброкачественные, и имеют более развитую сосудистую сеть. В некоторых случаях опухоль прорастает соединительнотканную капсулу и распространяется на ткань почки. Возможно метастазирование в легкие, печень или другие органы. На разрезе опухоль может быть гетерогенной с участками кальцификаций, кровоизлияний и некроза. Гистологически характерны полиморфизм клеток, наличие многоядерных гигантских клеток, инфильтрирующий рост которых выявляется и в других злокачественных опухолях.

Клиническая картина. При наличии андростеромы у девочек развиваются симптомы вирилизации: рост волос на лобке, увеличение клитора в пубертатный период, отсутствие увеличения роста молочных желез, менструации не наступают. При этом характерны ускоренный рост организма, усиление развития мускулатуры, преждевременное закрытие зон роста.

У мальчиков при наличии андростеромы наблюдаются признаки преждевременного полового созревания: оволосение на лобке, увеличение наружных половых органов, тогда как яички остаются маленькими, недоразвитыми. Мышечная система развита хорошо, отмечаются ускоренный рост и преждевременное созревание костей скелета. Несмотря на ускоренное физическое и половое созревание, психическое развитие не соответствует возрасту.

У женщин андростеромы встречаются в возрасте 30-40 лет и проявляются огрублением голоса, гирсутизмом, прекращением менструаций, уменьшением молочных желез, увеличением клитора, атрофией матки, перераспределением подкожной жировой клетчатки по мужскому типу, иногда облысением. В большинстве случаев отмечается повышение либидо.

У мужчин симптомы вирилизации протекают незаметно и андростерома может быть выявлена случайно.

Лабораторная диагностика. Экскреция 17-КС с мочой резко повышена, иногда до 200-600 мг в сутки, в основном за счет дегидроэпиандростерона. Увеличивается в несколько раз концентрация его в плазме крови. Прием дексаметазона не изменяет скорость и количество секретируемых андрогенов. Это свидетельствует о том, что опухоль коры надпочечников не находится под контролем АКТГ. Экскреция 17-ОКС и содержание кортизола в крови, как правило, в норме.

Диагноз основывается на данных клинической картины, повышении экскреции 17-КС, дегидроэпиандростерона и отрицательной пробе с дексаметазоном. Для выявления опухоли надпочечника ранее применялся ретропневмоперитонеум в сочетании с нисходящей пиелографией, а также сканирование надпочечников. В натоящее время широко используется УЗИ, КТ или МР-томография.

Дифференциальная диагностика проводится с опухолями яичника (арренобластома и др.), которые протекают с явлениями вирилизации. Выделение 17-КС в этих случаях умеренно повышено. Необходимо тщательное гинекологическое обследование.

У мальчиков опухоль яичка, развивающаяся из клеток Лейдига, будет протекать с описанной клинической картиной. Выделение 17-КС также повышено, но физикальное обследование позволяет обнаружить резкое увеличение одного яичка.

Синдром преждевременноого полового созревания у мальчиков характеризуется такой же клинической картиной и связан с ранним созреванием гипоталамо-гипофизарной системы. Секреция гонадотропинов в этих случаях соответствует уровню, наблюдаемому у юношей в пубертатном периоде, тогда как при андростероме концентрация гонадотропинов в крови снижена.

Необходимо иметь в виду, что некоторые гепатомы, как правило, злокачественные, могут секретировать гонадотропины и вследствие этого приводить к развитию признаков преждевременного полового созревания и вирилизации. Наличие увеличенной в размерах печени помогает правильной диагностике.

Лечение. Хирургическое. В случае метастазов операция сочетается с рентгено- и химиотерапией (хлодитан, амиглютамид и др.)

 

Феминизирующие опухоли коры надпочечников

Опухоли надпочечников, вырабатывающие эстрогены, встречаются редко, чаще у детей. Однако 40-50% общего количества феминизирующих опухолей встречаются у взрослых мужчин, тогда как у женщин такие опухоли не описаны, что, видимо, связано с трудностью диагностики повышенной феминизации организма.

Клиническая картина. Наиболее частым симптомом заболевания является гинекомастия, наблюдаемая в 98% случаев. Гинекомастия встречается как у мальчиков, так и у мужчин. Кроме того, развивается атрофия яичек, снижаются либидо и потенция, уменьшается рост бороды и усов, однако размеры полового члена и предстательной железы не изменяются. Часто наблюдается олигоспермия. У некоторых больных появляется пигментация ареол молочных желез и даже секреция из них при надавливании на область соска. Редко, но может встречаться артериальная гипертензия (А.М.Раскин, 1977).

У мальчиков единственным признаком являются гинекомастия и преждевременное созревание костной ткани. Размер полового члена и яичек соответствует возрасту.

Феминизирующая опухоль коры надпочечников у девочек сопровождается клинической картиной преждевременного полового созревания: увеличение молочных желез и наружных половых органов, оволосение на лобке, ускорение роста организма, преждевременное созревание костей скелета, влагалищные кровотечения.

Диагноз и дифференциальная диагностика. Экскреция эстрогенов с мочой повышена у всех больных и соотношение эстрона, эстрадиола и эстриола такое же, как у здоровых взрослых женщин. Содержание гонадотропинов в крови и выделение их с мочой снижены. У некоторых больных может быть повышено выделение 17-КС и дегидроэпиандростерона. При пробе с дексаметазоном изменения экскреции 17-КС не наблюдается.

Дифференциальная диагностика проводится с синдромом Клайнфелтера, для которого также характерна гинекомастия. Наличие полового хроматина в большинстве клеток слизистой оболочки полости рта, патологического кариотипа (обычно 47 ХХY), высокое содержание гонадотропинов в крови и повышенная экскреция их с мочой являются главными критериями, позволяющими правильно поставить диагноз синдрома Клайнфелтера.

Гинекомастия встречается при тиротоксикозе и заболеваниях печени, в случае приема некоторых лекарственных препаратов (резерпин, наперстянка, мепробамат).

Умеренная преходящая гинекомастия встречается в пубертатном периоде, не требует лечения и проходит спонтанно.

При преждевременном идиопатическом половом созревании у девочек выделение 17-КС с мочой в норме, а содержание гонадотропинов и выделение их с мочой повышено.

Лечение. Хирургическое. В послеоперационном периоде уменьшается гинекомастия, восстанавливается либидо и сперматогенез. Для профилактики возможной острой недостаточности надпочечников удаление феминизирующих опухолей, как и андростером, проводится на фоне глюкокортикоидной терапии. У взрослых мужчин удаленные опухоли, как правило, злокачественные, что обусловливает возможность появления метастазов в различные сроки после операции.

 

Гормонально-неактивные опухоли надпочечника

Гормонально-неактивные опухоли коры надпочечника называются также “клинически немыми” опухолями коры надпочечника, а в последние годы – инсиденталомами. Гормонально-неактивные опухоли описывались как случайные находки при проведении аутопсий (посмертных вскрытий) по различным причинам. Однако после внедрения в клиническую практику УЗИ, КТ и МР-томографии появилось большое количество публикаций, указывающих, что у 0,5 до 5% больных, не имеющих клинической симптоматики нарушения функции надпочечников, при проведении у них указанных исследований выявляются различные опухолевые образования коры надпочечников. Среди гормонально-неактивных опухолей надпочечника чаще встречаются доброкачественные образования. Так, по данным M.S. Gross и B.Shapiro (1993), доброкачественные аденомы размером более 6 см встречаются с частотою 1:4000, а злокачественные – меньше чем 1:250 000. Кроме первичного рака надпочечника, выявляются метастазы злокачественных опухолей другой локализации (рак легких, рак молочной железы, лимфома, лейкемия и др.). По данным этих же авторов, случайно обнаруженные опухоли в коре надпочечников могут представлять собою аденому, узелковую гиперплазию или рак надпочечника, а в мозговом слое – феохромоцитому, ганглионейриному или ганглионейробластому. Из других более редких опухолей в надпочечниках выявляются нейрофиброма, миелолипома, гамартрома, тератома, ксантоматоз, амилоидоз, гранулоцитоз, гемартрома и кисты.

Гормонально-неактивные опухоли коры надпочечников, выявляемые на аутопсиях в 1,3-8% случаев, одинаково часто встречаются как у мужчин, так и у женщин в возрасте до 30 лет при таких заболеваниях, как ожирение, гипертензия, сахарный диабет. Их частота в более старших возрастных группах увеличивается. Как правило, случайно выявленные опухоли коры надпочечника гормонально неактивны. Однако некоторые из них секретируют гормоны в незначительных количествах, которые недостаточны для развития явных клинических синдромов. В случае выявления на КТ, МР или УЗИ образований в области коры надпочечников необходим обязательный минимум гормональных исследований для уточнения секреции глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов, эстрогенов и катехоламинов. Следует помнить, что перечисленные методы визуализации опухолей не могут дать никаких данных о возможной гормональной активности обнаруженных опухолей. Определение не только базального уровня гормонов, но и их содержания в ответ на стимулирующие тесты позволяет установить, что 10-12% таких “гормонально-неактивных опухолей” секретируют глюкокортикоиды, 3-11% являются феохромоцитомами и 3-6% – альдостеромами. Установлено, что более половины всех злокачественных опухолей коры надпочечников являются также гормональноактивными. Помимо гормональных исследований необходимо определение уровня калия в сыворотке крови. Гипокалиемия (или гипокалиемия, вызванная приемом диуретиков) свидетельствует о необходимости проведения углубленного обследования на возможность наличия гиперальдостеронизма. Дегидроэпиандростерон сульфат является маркером надпочечниковых андрогенов и избыточно секретируется при аденомах и раке коры надпочечников.

В редких случаях выявленные “опухолевидные массы коры надпочечников”, особенно в детском возрасте, являются врожденной гиперплазией надпочечников, протекающей в субклиническом варианте.

Естественно, что первым вопросом при выявлении гормонально-неактивной опухоли надпочечника является ее происхождение – доброкачественное или злокачественное. Размер опухоли не может служить специфическим критерием. H.F. Herrera и соавт. (1991) указывают, что даже при выявляемых в таких случаях опухолях размером свыше 4 см отношение доброкачественных к злокачественным опухолям составляет 8:1. У 36 больных, оперированных J. Siren и соавт. (1993) по поводу случайно выявленных опухолей надпочечника диаметром 5 см и более, ни в одном случае не было признаков злокачественного перерождения. Для рака надпочечника более характерным является размер опухоли более 6 см. Однако имеются указания, что опухоли небольших размеров, менее чем 2,5 см, могут быть также злокачественными (Gross и соавт., 1995). Несмотря на это, некоторые авторы считают, что все выявленные опухоли коры надпочечников размером 3-3,5 см подлежат оперативному лечению.

Для решения вопроса о степени функциональной активности случайно выявленных опухолей надпочечника в настоящее время применяется сцинтиграфия с использованием различных изотопов: препарат NP59 (131I-6b-идометил-норхолестерин); 131I-19-йодхолестерин; препарат сцинтадрен (75Se или селенометилнорхолестерин). В последнее время преимущественно применяется препарат NP59 и сцинтадрен. На сканограммах, полученных при применении указанных препаратов, кисты или кровоизлияния в корковый слой надпочечника характеризуются практически полным отсутствием включения изотопа в опухолевидное образование. В случае гормонопродуцирующих аденом надпочечника специфичность метода составляет почти 100%, чувствительность около 70-75% и точность около 90%. Это действительно высокоинформативные методы исследования, особенно в сочетании с дексаметазоновой или АКТГ-стимулирующей пробой.

Для решения вопроса о тактике при выборе метода лечения случайно выявленных опухолей надпочечника применяется также тонкоигольная аспирационная биопсия надпочечника. Несмотря на высокую диагностическую ценность такого исследования, она применяется в исключительных случаях из-за возможности таких осложнений, как пневмоторакс, гемоторакс, кровотечение, почечная или печеночная гематома, гематурия, панкреатит, инфекция и др. Присоединение последних ухудшает прогноз заболевания, вплоть до летального.

Первичный альдостеронизм

(Гипоренинемический гиперальдостеронизм,синдром Конна)

В 1955 г. Конн описал синдром, сопровождающийся артериальной гипертонией и снижением уровня калия в сыворотке крови, развитие которого связано с аденомой коры надпочечников, секретирующей альдостерон. Эта патология получила название синдрома Конна.

Среди страдающих артериальной гипертонией 0,5-1,5% составляют больные, у которых причиной гипертонии является первичный альдестеронизм. Первичный альдостеронизм встречается чаще у женщин, чем у мужчин (соотношение 3:1), в возрасте 30-40 лет.

Выше отмечалось, что альдостерон секретируется клубочковой зоной коры надпочечников со скороcтью 60-190 мкг в сутки. Секреция альдостерона в организме контролируется ренин-ангиотензиновой системой вместе с ионами калия, предсердным найтрийуретическим гормоном и дофамином. Альдостерон оказывает свое специфическое действие через минералокортикоидный рецептор, который экспрессируется в клетках эпителия, осуществляющих транспорт натрия (эпителиальные клетки дистального отдела нефрона, дистального отдела толстого кишечника, прямой кишки, слюнных и потовых желез). Исследованиями показано, что минералокортикоидный рецептор существует в a- и b-изоформах, которые присутствуют в дистальных отделах почечных канальцев, в кардиомиоцитах, в энтероцитах слизистой толстого кишечника, кератиноцитах и потовых железах, но мРНК этих изоформ различается 2-м экзоном в тканях-мишенях к альдостерону. M-Ch. Zennaro и соавт. (1997) впервые показали,что функциональный гиперминералокортицизм сочетается со снижением экспрессии b-изоформы рецептора у 2 больных с синдромом Конна и Лиддла, тогда как нормальная его экспрессия была обнаружена у одного больного с псевдогипоальдостеронизмом. По мнению авторов, b-изоформа рецептора осуществляет механизм “обратной регуляции” независимо от уровня альдостерона в случаях положительного баланса натрия.

Этиология и патогенез. Установлено, что в 60% случаев первичный альдостеронизм обусловлен аденомой коры надпочечника, которая, как правило, бывает односторонней, размером не более 4 см. Рак надпочечника как причина альдостеронизма встречается, по данным различных авторов, от 0,7 до 1,2%. Множественные и двусторонние аденомы встречаются исключительно редко. Около 30-43% всех случаев первичного альдостеронизма относится к идиопатическому альдостеронизму, развитие которого связано с двусторонней мелко- или крупноузелковой гиперплазией коры надпочечников. Указанные изменения обнаруживаются в клубочковой зоне гиперплазированных надпочечников, где секретируется избыточное количество альдостерона, являющегося причиной развития артериальной гипертензии, гипокалиемии и снижения ренина в плазме крови.

Если при наличии аденомы (синдром Конна) биосинтез альдостерона не зависит от секреции АКТГ, то при мелко- или крупноузелковой гиперплазии коры надпочечников образование альдостерона контролируется АКТГ.

Сравнительно редко причиной первичного альдостеронизма является злокачественная опухоль коры надпочечников. Исключительно редкая форма первичного альдостеронизма – альдостеронизм в сочетании с двусторонней мелкоузелковой гиперплазией коры надпочечников, при котором прием глюкокортикоидов приводит к снижению артериального давления и воссстановлению обмена калия (дексометазонзависимая форма).

Клиническая картина. Основным и постоянным симптомом первичного альдостеронизма является стойкая артериальная гипертензия, иногда сопровождающаяся сильными головными болями в лобной области. Развитие гипертензии связано с повышением под влиянием альдостерона реабсорбции натрия в почечных канальцах, что приводит к увеличению объема внеклеточной жидкости, повышению общего содержания натрия в организме, увеличению объема внутрисосудистой жидкости, отеку сосудистой стенки, которая становится патологически восприимчивой к прессорным влияниям, и к стойкому повышению артериального давления. Почти во всех случаях первичный альдостеронизм протекает с гипокалиемией вследствие избыточной потери калия почками под влиянием альдостерона. Полидипсия и полиурия в ночное время наряду с нервно-мышечными проявлениями (слабость, парестезии, приступы миоплегии) являются обязательными компонентами гипокалиемического синдрома. Полиурия достигает 4 л в сутки. Никтурия, низкая относительная плотность (удельный вес) мочи, щелочная ее реакция и умеренная протеинурия являются следствием калиопенической нефропатии.

Почти у половины больных выявляется нарушение толерантности глюкозы, сочетающееся со снижением уровня инсулина в крови, что может быть связано с гипокалиемией. Характерно для первичного альдостеронизма нарушение сердечного ритма, развитие парезов и даже тетании после приема тиазидовых диуретиков, применяемых для лечения гипертонии, усиливающих выделение калия с мочой и провоцирующих таким образом развитие тяжелой гипокалиемии.

Диагноз и дифференциальная диагностика. Предположение о возможности первичного альдостеронизма основывается на наличии у больного постоянной гипертензии, сочетающейся с приступами гипокалиемии, протекающей с характерными нервно-мышечными признаками. У больных с первичным альдостеронизмом приступ гипокалиемии (ниже 3 ммоль/л) может быть вызван, как уже отмечалось, приемом тиазидовых диуретиков. Содержание альдостерона в крови и его экскреция с мочой увеличены, а активность ренина плазмы крови низкая.

Кроме того, для дифференциальной диагностики заболевания применяются следующие пробы.

Проба с нагрузкой натрием. Больной в течение 3-4 дней принимает ежедневно до 200 ммоль хлорида натрия (9 таблеток по 1 г). У практически здоровых лиц с нормальной регуляцией секреции альдостерона уровень калия сыворотки крови останется без изменений, тогда как при первичном альдостеронизме содержание калия в сыворотке крови снизится до 3-3,5 ммоль/л.

Проба с нагрузкой спиронолактоном. Проводится для подтверждения развития гипокалиемии вследствие избыточной секреции альдостерона. Больной, находящийся на диете с нормальным содержанием хлорида натрия (около 6 г в сутки), в течение 3 дней получает антагонист альдостерона – альдактон (верошпирон) по 100 мг 4 раза в день. На 4-й день в сыворотке крови определяют содержание калия, и повышение его крови более чем на 1 ммоль/л по сравнению с исходным является подтверждением развития гипокалиемии вследствие избытка альдостерона.

Проба с фуросемидом (лазикс). Больной принимает внутрь 80 мг фуросемида, и через 3 ч берут кровь для определения уровня ренина и альдостерона. В период пробы больной находится в вертикальном положении (ходит). Перед проведением пробы больной должен находиться на диете с нормальным содержанием хлорида натрия (около 6 г в сутки), в течение недели не получать никаких гипотензивных препаратов и в течение 3 нед. не принимать диуретики. При первичном альдостеронизме наблюдается значительное повышение уровня альдостерона и снижение концентрации ренина в плазме крови.

Проба с капотеном (каптоприлом). Утром у больного берут кровь для определения содержания альдостерона и рениновой активности в плазме. Затем больной принимает внутрь 25 мг капотена и в течение 2 ч находится в сидячем положении, после чего у него повторно берут кровь для определения содержания альдостерона и рениновой активности. У больных с эссенциальной гипертензией, так же как и у здоровых, отмечается снижение уровня альдостерона вследствие угнетения конверсии ангиотензина I в ангиотензин II, в то время как у больных с первичным альдостеронизмом концентрация альдостерона и рениновая активность альдостерона, как правило, выше 15 нг/100 мл, а отношение альдостерон/рениновая активность более 50.

Проба с неальдостероновыми минералокортикоидами. Больной принимает 400 мкг 9a-фторкортизолацетата в течение 3 дней или 10 мг дезоксикортикостеронацетата в течение 12 ч. Уровень альдостерона в сыворотке крови и экскреция его метаболитов с мочой при первичном альдостеронизме не изменяется, тогда как при вторичном – значительно уменьшается. В исключительно редких случаях наблюдается некоторое снижение уровня альдостерона в крови и при альдостеромах.

Определение уровня альдостерона в сыворотке крови в 8 ч утра и в 12 ч дня показывает, что при альдостероме содержание альдостерона в крови в 12 ч дня ниже, чем в 8 ч утра, тогда как при мелко- или крупноузелковой гиперплазии концентрация его в указанные периоды почти не изменяется или незначительно выше в 8 ч утра.

Для выявления альдостеромы используется ангиография с селективной катетеризацией надпочечниковых вен и определением альдостерона в оттекающей крови, а также КТ, МР-томография и сканирование надпочечников с использованием 131I-йодохолестерина или других изотопов (см. выше).

Дифференциальная диагностика первичного альдостеронизма проводится в первую очередь со вторичным альдостеронизмом (гиперренинемический гиперальдостеронизм). Под вторичным альдостеронизмом понимают состояния, при которых повышенное образование альдостерона связано с длительной стимуляцией его секреции ангиотензином II. Для вторичного альдостеронизма характерно повышение уровня ренина, ангиотензина и альдостерона в плазме крови.

Активизация ренин-ангиотензиновой системы происходит вследствие уменьшения эффективного объема крови при одновременном увеличении отрицательного баланса хлорида натрия.

Вторичный альдостеронизм развивается при нефротическом синдроме, циррозе печени в сочетании с асцитом, идиопатических отеках, которые часто встречаются у женщин в период пременопаузы, застойной сердечной недостаточности, почечном канальцевом ацидозе, а также при синдроме Бартера (карликовость, задержка умственного развития, наличие гипокалиемического алкалоза при нормальном артериальном давлении). У больных с синдромом Бартера выявляются гиперплазия и гипертрофия юкстагломерулярного аппарата почек и гиперальдостеронизм. Избыточная потеря калия при этом синдроме связана с изменениями в восходящей части почечных канальцев и первичным дефектом в транспорте хлоридов. Подобные изменения развиваются также при длительном применении мочегонных. Все перечисленные выше патологические состояния сопровождаются увеличением уровня альдостерона, артериальное давление, как правило, не повышено.

При опухолях, продуцирующих ренин (первичный ренинизм), включая опухоли Вильмса (нефробластома) и др., вторичный альдостеронизм протекает с артериальной гипертензией. После нефрэктомии ликвидируется как гиперальдостеронизм, так и гипертензия. Злокачественная гипертония с поражением сосудов почек и сетчатки часто сочетается с повышением секреции ренина и вторичным альдостеронизмом. Повышение образования ренина связано с развитием некротического артериолита почек.

Наряду с этим при артериальной гипертензии вторичный альдостеронизм часто наблюдается у больных, получающих длительное время тиазидовые диуретики. Поэтому определение уровня ренина и альдостерона в плазме крови необходимо производить лишь через 3 нед или более после отмены диуретиков.

Длительный прием контрацептивов, содержащих эстрогены, приводит к развитию артериальной гипертензии, увеличению уровня ренина в плазме крови и вторичному альдостеронизму. Считается, что увеличение образования ренина при этом связано с непосредственным влиянием эстрогенов на паренхиму печени и увеличением синтеза белкового субстрата – ангиотензиногена.

При дифференциальной диагностике необходимо иметь в виду так называемый псевдоминералокортикоидный гипертензивный синдром, сопровождающийся артериальной гипертензией, снижением содержания калия, ренина и альдостерона в плазме крови и развивающийся при избыточном приеме препаратов глицирризиновой кислоты (глицирам, глициринат натрия), содержащейся в корневищах солодки уральской или солодки голой. Глицирризиновая кислота стимулирует реабсорбцию натрия в почечных канальцах и способствует избыточному выведению калия с мочой, т.е. эффект действия этой кислоты идентичен влиянию альдостерона. Прекращение приема препаратов глицирризиновой кислоты приводит к обратному развитию синдрома. В последние годы уточнен механизм минералокортикоидного действия препаратов солодки. Установлено, что 18b-глицирретиновая кислота является основным метаболитом глицирризиновой кислоты и сильным ингибитором 11b-гидроксистероидной дегидрогеназы, которая катализирует окисление 11b-гидроксикортикостероидов (у человека – кортизол) в их неактивные соединения – 11-дегидрометаболиты. При длительном приеме препаратов солодки происходит увеличение отношения кортизол/кортизон и тетрагидрокортизол/тетрагидрокортизол как в плазме, так и в моче. Альдостерон и 11b-гидроксикортикостероиды имеют практически идентичную аффинность к a-минералокортикоидным рецепторам (рецепторы I типа) и при фармакологическом угнетении 11b-гидроксистероидной дегидрогеназы (прием препаратов солодки) или при генетической недостаточности данного фермента наблюдаются признаки явного избытка минералокортикоидов. S. Krahenbuhl и соавт. (1994) изучали кинетику в организме 500, 1000 и 1500 мг 18b-глицирретиновой кислоты. Установлена четкая корреляция дозы препарата с уменьшением концентрации кортизона и увеличением отношения кортизол/кортизон в плазме крови. Кроме того, многократные дозы по 1500 мг 18b-глицирретиновой кислоты могут приводить к постоянному угнетению 11b-гидроксистероидной дегидрогеназы, тогда как ежедневная доза препарата по 500 мг или менее вызывает только преходящее угнетение фермента.

Синдром Лиддла – наследственное заболевание, сопровождающееся повышенной реабсорбцией натрия в почечных канальцах с последующим развитием артериальной гипертензии, снижением содержания калия, ренина и альдостерона в крови.

Прием или избыточное образование дезоксикортикостерона в организме приводит к задержке натрия, избыточной экскреции калия и гипертензии. При врожденном нарушении биосинтеза кортизола дистальнее 21-гидроксилазы, а именно при недостаточности 17a-гидроксилазы и 11b-гидроксилазы происходит избыточное образование дезоксикортикостерона с развитием соответствующей клинической картины (см.ранее).

Избыточное образование 18-гидрокси-11-дезоксикортикостерона имеет определенное значение в генезе гипертензии у больных с синдромом Иценко-Кушинга, при недостаточности 17a-гидроксилазы, первичном альдостеронизме и у лиц с артериальной гипертензией, у которых содержание ренина в плазме крови снижено. Уменьшение образования 18-гидрокси-11-дезоксикортикостерона наблюдается после приема дексаметазона в суточной дозе 1,5 мг в течение 3-6 нед.

Артериальная гипертензия встречается также при увеличении секреции 16b-гидроксидегидроэпиандростерона, 16a-дигидрокси-11-дезоксикортикостерона, а также при повышении содержания дегидроэпиданростерон-сульфата в сыворотке крови.

Необходимо указать, что среди лиц, страдающих гипертонической болезнью, 20-25% составляют больные с низким содержанием ренина в плазме крови (низкоренинная артериальная гипертензия). Считается, что в генезе гипертонии ведущее место принадлежат повышению минералокортикоидной функции коры надпочечников. Применение ингибиторов стероидогенеза у больных гипертензией с низким содержанием ренина приводило к нормализации артериального давления, тогда как у больных гипертензией с нормальным содержанием ренина такое лечение было неэффективным. Более того, нормализация артериального давления наблюдалась у таких больных после двусторонней тотальной адреналэктомии. Не исключено, что гипертензия с низким содержанием ренина является гипертензивным синдромом, развивающимся в результате избытка секреции еще не идентифицированных минералокортикоидов.

Лечение. В тех случаях, когда причиной первичного альдостеронизма является альдостерома, производится односторонняя адреналэктомия или удаление опухоли. Предоперационная терапия антагонистами альдостерона (верошпирон и др.) позволяет снизить артериальное давление, восстановить содержание калия в организме, а также нормализовать ренин-антиотензии-альдостероновую систему, функция которой угнетается при этом заболевании.

При первичном альдостеронизме в сочетании с двусторонней мелко- или крупноузелковой гиперплазией коры надпочечников показана двусторонняя тотальная адреналэктомия с последующей заместительно терапией глюкокортикоидами. В предоперационном периоде таким больным проводится лечение гипотензивными препаратами в сочетании с верошпироном. Некоторые исследователи при идиопатическом гиперальдостеронизме отдают предпочтение терапии спиронолактонами и лишь при ее неэффективности рекомендуют прибегать к хирургическому вмешательству. Необходимо иметь в виду, что верошпирон и другие антагонисты альдостерона обладают антиандрогенными свойствами и при длительном их применении у мужчин развиваются гинекомастия и импотенция, которая часто наблюдается при дозах верошпирона свыше 100 мг в день и длительности применения более 3 мес.

У больных с идиопатической гиперплазией коры надпочечников помимо спиронолактонов рекомендуется также амилорид по 10-20 мг в сутки. Показаны также петлевые диуретики (фуросемид). Дополнительное применение блокаторов кальциевых каналов (нифедипин) оказывает положительное влияние посредством ингибирования секреции альдостерона и прямого дилатирующего влияния на артериолы.

Для профилактики острой надпочечниковой недостаточности при удалении альдостеромы, особенно в случае двусторонней адреналэктомии, необходима соответствующая терапия глюкортикоидами (см.выше). Дексаметазонзависимая форма гиперальдостеронизма не требует оперативного вмешательства, и, как правило, терапия дексаметазоном в дозе 0,75-1 мг в день приводит к стойкой нормализации артериального давления, обмена калия и секреции альдостерона.

Гипоальдостеронизм

Изолированный гипоальдостеронизм – это селективная недостаточность секреции альдостерона при интактном биосинтезе кортизола.

Недостаточность секреции альдостерона наблюдается при дефиците ферментов, ответственных за его синтез (недостаточность кортикостерон метилоксидазы I типа или недостаточность 18-гидроксилазы; недостаточность кортикостерон метилоксидазы II типа или альдостеронсинтазы), снижении функции клубочковой зоны (после применения гепарина и полисульфатированных гликозаминогликанов-гепариноидов или в связи с аутоиммунным процессом коры надпочечников, который часто сочетается с гипопаратирозом) или нарушении функции ренин- ангиотензинной системы (после удаления альдостеромы, при идиопатическом гипоренинемическом гипоальдостеронизме, диабете, сочетающимся с хронической почечной недостаточностью см. ниже).

Гипоальдостеронизм, связанный с недостаточностью ферментов, протекает с клиникой сольтеряющего синдрома, задержкой роста; при этом характерно высокое содержание 18-гидроксикортикостерона. Заболевание носит семейный характер. Терапия экзогенными минералокортикоидами восстанавливает скорость роста и баланс натрия в организме этих больных.

Длительное применение гепарина в больших дозах или полисульфатированных гликозаминогликанов приводит к угнетению биосинтеза и секреции альдостерона и к морфологическим изменениям клубочковой зоны коры надпочечников. Поражение клубочковой зоны наблюдается и при хронической надпочечниковой недостаточности аутоиммунного генеза. При этом в сыворотке крови определяются аутоантитела к клеткам коры надпочечников.

Гипоальдостеронизм, наблюдающийся после удаления альдостеромы, связан с глубоким угнетением ренин-ангиотензинной системы в результате длительной гиперсекреции альдостерона. Восстановления чувствительности ренин-ангиотензинной системы можно достичь назначением в предоперационном периоде большых доз верошпирона.

При сахарном диабете и хронической почечной недостаточности гипоальдостеронизм сочетается с высоким сывороточным уровнем ренина, который по своим физико-химическим свойствам отличается от ренина, находящегося в крови практически здоровых лиц. Этот ренин назван “большим” ренином, или проренином, который представляет собой относительно неактивную форму гормона, молекулярная масса которого значительно больше таковой ренина, содержащегося в плазме здоровых лиц.

Гиперренинемический гипоальдостеронизм встречается у больных, находящихся в критических состояниях (сепсис, большая кровопотеря и др.). Считается, что гипоксия угнетает альдостерон синтазу (кортикостерон метилоксидаза II типа) и соответственно скорость образования альдостерона. Кроме того, при хронических заболеваниях гиперренинемический гипоальдостеронизм может быть следствием высвобождения таких цитокинов, как фактор некроза опухолей, ИЛ-1, которые угнетают стимулирующее влияние ангиотензина II АКТГ на синтез альдостерона. Показано также, что предсердный натрийуретический гормон также угнетает секрецию альдостерона. Комплексное влияние перечисленных факторов при критических сотояниях приводит к угнетению секреции альдостерона и к клинической картине гипоальдостеронизма.

Следует отметить, что описан так называемый псевдогипоальдостеронизм, при котором потеря натрия и воды происходит несмотря на нормальное, а чаще повышенное содержание альдостерона в сыворотке крови, что связано со сниженной чувствительностью тканей- мишеней к действию альдостерона. F.Gamarra и соавт. (1997), изучая молекулярные механизмы этой патологии, установили, что псевдогипоальдостеронизм связан с дефектом натриевых каналов, а не с классическими геномными нарушениями внутриклеточного рецептора, которые у 5 больных, страдающих указанной патологией, оказались нормальными.

Гипоальдостеронизм сопровождается избыточной потерей натрия, гиперкалиемией и гипотонией. Гиперкалиемия может сочетаться с выраженной мышечной слабостью и аритмиями сердца.

Основные лечебные мероприятия при гипоальдостеронизме направлены на прием минералокортикоидов (ДОКСА, фторкортизол). Прогноз благоприятный.

Феохромоцитома

Выше отмечалось, что надпочечник представляет собой эндокринную железу, состоящую из коркового и мозгового слоя, каждый в свою очередь также является самостоятельной эндокринной железой. Они отличаются друг от друга морфологией, гистологической структурой, секрецией различных групп гормонов и происхождением. Если корковое вещество надпочечника начинает формироваться на 4-5-й неделе внутриутробного развития из мезодермальных клеток, расположенных медиально от урогенитальной бороздки, в течение последующих нескольких недель эти клетки пенетрируют вышерасположенную ретроперитонеальную мезенхиму и образуют корковое вещество надпочечника.

Мозговой слой надпочечника является производным эктодермальных клеток нервного гребешка и первичных клеток симпатической нервной системы – симпатогоний. Последние на 5-й неделе беременности дифференцируются в нейробласты, которые мигрируют вентрально от нервного гребешка и образуют паравертебральные и преаортальные симпатические ганглии, в которых нейробласты затем дифференцируются в феохромобласты и в феохромоциты. На 6-й неделе беременности определенная часть симпатогоний мигрирует вдоль центральной вены и проникает в эмбриональную кору надпочечника, образуя его мозговой слой, который отчетливо определяется на 8-й неделе беременности. Симпатогонии здесь дифференцируются в феохромобласты, постепенно созревающие в феохромоциты или хромаффинные катехоламинсекретирующие клетки. На 12-й неделе развития в указанных клетках выявляются секреторные гранулы. После рождения вненадпочечниковые хромаффинные клетки подвергаются обычно инволюции, но могут постоянно персистировать около чревной и мезентериальной артерий. Так называемый орган Цукеркандля локализуется около нижней мезентериальной артерии, представляет собой скопление вненадпочечниковых хромаффинных клеток и может быть источником для образования вненадпочечниковой феохромоцитомы.

Феохромоцитома – опухоль хромаффинной ткани, секретирующая избыточное количество катехоламинов. Последние по химической структуре представляют собой производные пирокатехина-3,4-диоксифенола или катехола, откуда и произошло название всей группы гормонов, содержащих это соединение. Заболевание встречается в любом возрасте, но чаще в 25-50 лет. В детском возрасте феохромоцитома чаще встречается у мальчиков.

В литературе описано несколько случаев заболевания в одной семье, в которых прослеживается аутосомно-доминантный тип наследования. Опухоли мозгового слоя надпочечников могут быть множественными, двусторонними, сочетающимися с медуллярным раком щитовидной железы и аденомой околощитовидных желез – гиперпаратироз (синдром Сиппля или МЭН типа IIa). Феохромоцитома нередко сочетается с медуллярным раком щитовидной железы, нейромами слизистых, ганглионейромами кишечника, гиперпаратирозом, Марфано-подобным синдромом (МЭН IIb или III).

Показано, что в наследовании заболевания участвует RET протоонкоген, который локализуется на 10-й хромосоме, и при cиндроме МЭН II обнаружена мутация в 10-м и 11-м экзоне этого гена. N. Lindor и соавт. (1995) изучали мутацию в 10-м, 11-м и 16-м экзоне RET протоонкогена у 29 больных с феохромоцитомой, но без наличия других компонентов синдрома МЭН II и лишь у 3 из 29 больных (10%) были выявлены мутации в 1 из 3 экзонов. Авторы считают, что соматические мутации RET протоонкогена имеют незначительное влияние на туморогенез спорадических феохромоцитом.

Феохромоцитома может развиваться из хромаффинной ткани как мозгового слоя надпочечников (90%), так и вненадпочечниковой локализации (симпатическая цепочка от шеи до полости таза, часто орган Цукеркандля, располагающийся в месте бифуркации аорты, стенки мочевого пузыря и др.).

Некоторые авторы предлагают феохромоцитомы вненадпочечниковой локализации называть параганглиомами. Феохромоцитомы вненадпочечниковой локализации чаще встречаются у детей.

Феохромоцитома является причиной повышения артериального давления в 0,4-0,6% всех случаев артериальной гипертонии.

Феохромоцитомы – обычно инкапсулированные, хорошо васкуляризированные опухоли диаметром от 1 до 12-14 см и массой от 1 до 60 г. Встречаются опухоли больших размеров. Гормональная активность новообразования не зависит от его размеров. На разрезе в опухоли обнаруживаются участки некроза, очаги кровоизлияний серо-коричневого цвета. Гистологическая опухоль состоит из клеток мозгового слоя надпочечников, клетки хорошо окрашиваются солями хрома в коричневый цвет вследствие окисления катехоламинов, находящихся в гранулах цитозола. Опухоли (феохромоцитомы) могут быть злокачественными, но метастазы встречаются редко.

Клиническая картина. Обусловлена избыточной секрецией катехоламинов. Основными симптомами болезни являются артериальная гипертензия, гиперметаболизм и гипергликемии. Феохромоцитома надпочечниковой локализации секретирует адреналин и норадреналин, тогда как опухоль вненадпочечниковой локализации – только ноадреналин, который, как известно, в значительно меньшей степени влияет на обмен веществ и гликогенолиз.

Наиболее постоянный симптом феохромоцитомы – артериальная гипертензия, которая протекает пароксизмально, когда в период криза отмечается резкое повышение артериального давления с его нормализацией в межприступный период. Несколько реже встречается форма, характеризующаяся постоянным повышением артериального давления, на фоне которого развиваются кризы. Кроме того, феохромоцитома может протекать без кризов со стабильно высокой артериальной гипертензией.

Криз при феохромоцитоме возникает спонтанно, иногда его развитие провоцируется переохлаждением, физическим или эмоциональным напряжением, резким движением, пальпированием опухоли, приемом алкоголя или лекарств, таких, как гистамин или некоторые анестетики. Частота приступов различная: от 10 – 15 кризов в день до одного в течение нескольких месяцев. Продолжительность приступа также неодинакова – от нескольких минут до 2-3 дней.

Наряду с повышением артериального давления криз при феохромоцитоме характеризуется рядом нервно-психических и обменных нарушений: головная боль, нарушения зрения, потливость, беспокойство, чувство страха, раздражительность, тремор, сердцебиение, одышка, тошнота, рвота, боль в животе, груди, побледнение или покраснение лица. Криз может быть причиной смерти, которая наступает вследствие кровоизлияния в мозг, фибрилляции желудочков или острой сердечной недостаточности с отеком легких.

Криз заканчивается так же быстро, как и начинается. Артериальное давление возвращается к исходным величинам, бледность кожных покровов сменяется покраснением, иногда наблюдаются профузное потоотделение и избыточная секреция слюнных желез. Выделяется до 5 л светлой мочи с низкой относительной плотностью. После приступа длительное время сохраняется общая слабость, разбитость.

Симптомы гиперметаболизма и нарушения углеводного обмена обусловлены избытком секреции адреналина и его влиянием на ускорение обменных процессов, увеличение гликогенолиза и липолиза. Такие симптомы, как повышенный основной обмен, тахикардия, потливость, диарея, похудание, встречающиеся при феохромоцитоме, служат проявлением гиперметаболизма и не связаны с нарушением функции щитовидной железы.

Наряду с этим у больных часто выявляется нарушение толерантности к углеводам вплоть до развития диабета. В период криза наблюдается лейкоцитоз 1,0-3,0•106 (10 000-30 000) с эозинофилией и лимфоцитозом, а также гипергликемия.

Диагноз и дифференциальная диагностика. При дифференциальной диагностике феохромоцитомы и гипертонической болезни кризового течения необходимо учитывать следующие симптомы:

1) повышение основного обмена при феохромоцитоме при нормальных показателях функции щитовидной железы;

2) похудание на 6-10 кг, а в некоторых случаях до 15% и более от идеальной массы тела;

3) молодой возраст больных и длительность гипертензии не более 2 лет, а также парадоксальная реакция артериального давления на применение ганлиоблокаторов;

4) нарушение толерантности к углеводам.

P. Plouin и соавт. (1988) при тщательном анализе историй болезни 2585 больных гипертензией показали, что наличие головной боли, сердцебиения и потливости у таких больных является высоко специфическим (93,8%) и чувствительным (90,9%) критерием для диагноза феохромоцитомы. Частыми симптомами при гипертоническом пароксизме, вызванном наличием феохромоцитомы, у больных являются также бледность кожных покровов, беспокойство. Сравнительно часто встречаются запоры.

Правильной диагностике заболевания помогает проведение специальных проб. Пробы на провокацию приступа применяются при пароксизмальной форме гипертензии. Проба с гистамином проводится при исходном нормальном артериальном давлении. Больному, находящемуся в горизонтальном положении, измеряют артериальное давление, затем вводят внутривенно 0,05 мг гистамина в 0,5 мл изотонического раствора хлорида натрия и измеряют артериальное давление каждую минуту в течение 15 мин. В первые 30 с после введения гистамина артериальное давление может снизиться, но в дальнейшем наблюдается его увеличение. Повышение цифр на 60/40 мм рт. ст. против исходных в течение первых 4 мин после введения гистамина указывает на наличие феохромоцитомы. При проведении пробы с гистамином в случае чрезмерного повышения артериального давления (проведение пробы допустимо при исходно нормальном артериальном давлении) больному необходимо ввести a-адреноблокаторы фентоламин или тропафен.

Проба с тирамином. Проводится в тех же условиях, что и проба с гистамином. Вводят 1 мг тирамина внутривенно, и повышение в течение 2 мин систолического давления на 20 мм рт. ст. и более позволяет заподозрить наличие феохромоцитомы.

Проба с глюкагоном. Проводится натощак и при тех же условиях: 0,5 или 1 мг глюкагона вводят внутривенно, артериальное давление измеряют каждые 30 с в течение 10 мин. Результаты пробы такие же, как при введении гистамина и тирамина.

Проба с клофелином (клонидином). Больному, находящемуся в лежачем положении в отдельной комнате, в вену вводят катетер и через 30 мин берут кровь для определения количества норадреналина и катехоламинов в плазме. Затем больной принимает внутрь 0,3 мг клофелина и через 3 ч повторно производят забор крови для определения содержания указанных гормонов. У больных с феохромоцитомой содержание гормонов в плазме крови после приема клофелина не изменяется, тогда как у больных с эссенциальной гипертензией уровень норадреналина снижается до нормы и даже ниже.

E. Grossman и соавт. (1991) предложили клофелин-глюкагоновую пробу. До и через 3 ч после приема клофелина (клонидина) из расчета 0,3 мг/кг берут кровь для определения содержания в плазме адреналина, норадреналина, дофамина, дофа, дигидроксифенилгликола и 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты. После этого вводится 1 мг глюкагона и через 2 минуты вноь берут кровь для определения уровня катехоламинов в плазме. Клонидин, как указывалось выше, снижает концентрацию, тогда как глюкагон повышает содержание норадреналина в плазме крови. Авторы рекомендуют использовать эту пробу у больных лишь с незначительно повышенным базальным уровнем катехоламинов в плазме крови.

При постоянной гипертензии и артериальном давлении не ниже 160/110 мм рт. ст. применяется проба с a-адреноблокаторами фентоламином (регитин) или тропафеном. В тех же условиях, что и при проведении пробы с гистамином, вводят внутривенно 5 мг фентоламина или 1 мл 1% либо 2% раствора тропафена. Снижение артериального давления в течение 5 мин на 40/25 мм рт.ст. по сравнению с исходным позволяет заподозрить наличие феохромоцитомы. Следует учитывать, что после применения a-адреноблокаторов возможно развитие ортостатического коллапса, поэтому после проведения пробы больные в течение 11/2-2 ч должны лежать.

Большое диагностическое значение при феохромоцитоме придается гормональным исследованиям: определению уровня катехоламинов в плазме крови и в моче. Содержание катехоламинов в плазме составляет 100-500 нг/л, тогда как при феохромоцитоме их уровень повышается до 800-1000 нг/л, а в период криза – в 20-30 раз. Во время проведения пробы с гистамином концентрация катехоламинов в плазме увеличивается в 5-15 раз.

Повышение уровня катехоламинов в крови сопровождается увеличением экскреции с мочой как катехоламинов, так и их метаболитов – метадреналина и метнорадреналина. В норме за сутки экскретируется с мочой до 100 мкг катехоламинов, причем 15-17 мкг приходится на адреналин и 65-68 мкг – на норадреналин. В период приступа экскреция катехоламинов превышает 200 мкг за 24 ч. Особенно показательно сравнение содержания катехоламинов в порции мочи, собранной до приступа, и их уровень в порции мочи, собранной после приступа. Уровень катехоламинов и их метаболитов изменяется в несколько десятков раз.

Использование высокоэффективной хроматографии под высоким давлением для определения общих катехоламинов и их фракций в моче является чувствительным и специфическим тестом для диагностики феохромоцитомы. При использовании этого метода в 95% случаев заболевания удается определить повышенную экскрецию катехоламинов в 2 раза и более.

Наряду с этим изменяется и увеличивается экскреция с мочой метаболитов катехоламинов и, в частности, ванилилминдальной кислоты, выделение которой за сутки в норме составляет около 7 мг. Необходимо подчеркнуть, что больные не менее чем за 48 ч до обследования не должны получать шоколад, кофе, чай, мороженое, вещества, содержащие ванильную кислоту, иначе результаты будут недостоверными. Прием некоторых препаратов – a-метилдофа, хлорпромазина и бензодиазепинов могут быть причиной ложноположительных результатов.

Важным в дифференциальной диагностике феохромоцитомы и эссенциальной гипертонии является определение содержания хромогранина-А в сыворотке крови (M. Canale и E. Bravo, 1994). Хромогранин-А высвобождается из мозгового слоя надпочечников и симпатических нейрональных гранул вместе с катехоламинами. Хромогранин-А является также маркером пептидобразующих нейроэндокринных опухолей. Изучая содержание этого гормона в сыворотке крови у 44 практически здоровых лиц, 50 больных с подтвержденным диагнозом феохромоцитомы и 82 больных с эссенциальной гипертонией, указанные исследователи установили, что одновременное определение катехоламинов и хромогранина-А в сыворотке крови повышает специфичность метода до 95%, точность – до 88% и положительное предсказание диагноза – до 91%. Уровень хромогранина-А в сыворотке крови значительно повышен у больных феохромоцитомой, тогда как у больных с эссенциальной гипертонией он может незначительно превышать его содержание у практически здоровых лиц. Содержание хромогранина-А, а также нейропептида Y в плазме крови и катехоламинов в тромбоцитах более постоянно, чем уровень катехоламинов в плазме, и, видимо, эти методы заменят в будущем широко применяемые в настоящее время методы определения катехоламинов в крови и моче.

Для определения локализации опухоли применяются методы, перечисленные выше и используемые для выявления альдостеромы (УЗИ, КТ или МР-томография, сканирование надпочечников через 48-72 ч после инъекции 131I-метайодобензилгуанидина, катетеризация нижней полой вены и взятие на разных уровнях проб крови для определения содержания катехоламинов). Следует указать, что сканирование с 131I-метайодбензилгуанидином успешно применяется как для диагностики феохромоцитомы, так и нейробластомы.

Лечение. Хирургическое. При феохромоцитомном кризе рекомендуется парентеральное введение фентоламина (тропафена, регитина) по 2-4 мг каждые 5-10 мин до купирования криза. Отмечен положительный эффект и от применения нитропруссида. Если цель достигнута, адренолитики в такой же дозе продолжают вводить каждые 2 или 4 ч (в зависимости от динамики давления) в течение суток. Затем переходят к пероральному применению адренолитиков, которые не отменяют до операции. С этой целью показано применение a-адренергического блокатора феноксибензамина (дибенцилина) по 20-40 мг в день, а также пирроксана, празозина (минипресс) по 2-5 мг 2-3 раза в день или лабетолола по 200-600 мг 2 раза в день под контролем артериального давления.

Тяжелая тахикардия, нередко сопровождаемая аритмией, служит показанием к введению b-адреноблокаторов (пропранолол, индерал, обзидан, анаприлин). Пероральная доза индерала составляет 40-60 мг в день. Важно помнить, что применение b-адреноблокаторов допустимо только после введения a-адреноблокаторов (тропафен, регитин и др.). Несоблюдение этого условия может вызвать еще большее повышение артериального давления. Одновременное применение a- и b-адреноблокаторов предупреждает действие повышенного уровня катехоламинов на тканевом уровне.

Имеются данные об успешном применении a-метилпаратирозина – вещества, блокирующего гидроксилирование тирозина, а следовательно, и синтез катехоламинов, при лечении феохромоцитомы, a- метилпаратирозин в дозе 1-2 г в день приводил к уменьшению опухоли, снижению уровня катехоламинов в плазме и экскреции их с мочой, к нормализации артериального давления. Лечение рекомендуется начинать с дозы 250 мг каждые 6 часов, затем доза увеличивается на 250-500 мг в день, иногда до 4 г в сутки.

Положительное влияние оказывает лечение блокаторами кальциевых каналов нифедипина или никардипина. Помимо вазодилататорного действия и снижения артериального давления, эти препараты, блокируя поступление кальция в клетки феохромоцитомы, ингибируют высвобождение катехоламинов.

У больных, которым предстоит удаление феохромоцитомы, риск развития катехоламинового криза во время операции можно уменьшить предоперационной подготовкой. В последние 3 дня перед операцией ежедневно проводят инфузии феноксибензамина (0,5 мг на 1 кг массы тела больного в 250 мл 5% раствора глюкозы в течение 2 ч). После первой инфузии назначают апаприлин (индерал) по 40 мг 1-2 раза в день. Если гипертония умеренная, инфузию феноксибензамина можно заменить приемом того же препарата (или празозина и др.) внутрь по 10-15 мг 3-4 раза в день. Доза анаприлина (индерала) остается такой же. Феноксибензамин противопоказан больным с феохромоцитомой, у которых отмечались гипотензивные состояния.

Если в результате описанной консервативной терапии катехоламиновый криз в течение 2-3 ч не купируется, следует прибегнуть к экстренному хирургическому вмешательству – удалению феохромоцитомы, так как развивающееся состояние “неуправляемой гемодинамики”, которое характеризуется стойким сохранением критической гипертензии или скачкообразной сменой гипер- и гипотонии, почти неизбежно ведет к смерти при явлениях острой сердечной недостаточности. После удаления феохромоцитомы артериальное давлнеие быстро нормализуется.

При подходе к опухоли и ее удалении возможен резкий подъем артериального давления, а после удаления, наоборот, катастрофическое его падение, поэтому анестезиолог должен иметь лекарственные препараты (фентоламин или тропафен), а также возможность в случае падения артериального давления проведения экстренного переливания крови и других кровезаменителей в объемах, иногда превышающих 1-2 л.

Сохранение гипертензии после удаления феохромоцитомы может свидетельствовать о том, что опухоль не удалена полностью. Для подтверждения этой возможности необходимо через 8-10 дней после операции собрать суточное количество мочи, а также кровь для определения содержания катехоламинов (в более ранние сроки исследование не рекомендуется из-за сохранения стрессовой ситуации, вызванной оперативным вмешательством). Кроме того, сохраняющаяся после операции гипертензия может быть результатом наличия эссенциальной гипертонии, которая в 14-20% случаев наблюдается у больных до развития феохромоцитомы. Для дифференциальной диагностики наличия эссенциальной гипертонии или неполного удаления феохромоцитомы рекомендуется провести пробу с фентоламином или клофелином.

При злокачественной феохромоцитоме, которая встречается в 8-10% случаев, или ее метастазах проводится терапия феноксибензамином, празозином или a-метилпаратирозином (или a-метилметатирозином). Описаны случаи успешного лечения злокачественных феохромоцитом и ее метастазов 131I-метайодбензилгуанидином. При нейробластомах показано применение цитостатиков (циклофосфамид, винкристин, дакарбазин и др.).

 


 
< Пред.   След. >
Последние новости

Регистрация доменных имен, хостинг! 


Выбор Portal.Lg.Ua - NATO
Ответственность за содержание публикации полностью ложится на источник информации (см.«Сайт Источника. Администрация портала Ukrwebmir Net может не разделять мнение автора.
пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ www.femina.com.ua
            пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ пїЅпїЅпїЅпїЅпїЅпїЅ       Rambler's Top100       Rambler's Top100      
Copyright © 2006 - 2022
Компания вебдизайна Интернет технологий "Планета-плюс"